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胡慧慧，赵慧晨，金玉茜，王赛琪，陈小兵
1)郑州大学附属肿瘤医院消化内科 郑州 450008 2)郑州市消化道肿瘤精准治疗重点实验室 郑州 450008 3)郑州大学第一附属医院妇科 郑州 450052
人表皮生长因子受体2 (human epidermal growth factor receptor 2，HER2)是原癌基因ERBB2的编码产物。HER2可与家族中其他成员形成异二聚体引起胞浆内酪氨酸激酶区的自身磷酸化，通过Ras/Raf/MAPK、PI3K/Akt等通路抑制肿瘤细胞凋亡、促进肿瘤细胞增殖及肿瘤血管和淋巴管新生，从而发挥促癌作用[1]。根据美国国立综合癌症网络指南与2021年中国临床肿瘤学会胃癌诊疗指南，免疫组织化学染色(immunohistochemistry，IHC)3+或2+同时荧光原位杂交(fluorescent in situ hybridization，FISH)阳性为HER2阳性胃癌。在全球，HER2阳性胃癌占所有胃癌的10%～38%[2]，这类患者接受标准化疗后疾病控制不超过6个月。2009年ToGA研究[3]结果显示，HER2靶向治疗联合化疗可以将HER2阳性晚期胃癌患者的生存期提高到1 a以上，自此 HER2靶向治疗联合标准化疗成为HER2阳性胃癌一线治疗的首选方案，然而目前仅有3个HER2靶向药物被批准用于HER2阳性胃癌的治疗，因此开发有效的HER2靶向药物具有重要意义。本文主要阐述了HER2阳性晚期胃癌靶向治疗现状及HER2靶向药物研究进展，旨在为HER2阳性晚期胃癌的治疗提供参考。
1.1 曲妥珠单抗(Trastuzumab)曲妥珠单抗是一种重组人源化单克隆抗体。2009年，ToGA研究[3]结果表明，曲妥珠单抗联合标准化疗方案可以将HER2阳性胃癌患者的中位总生存期(overall survival，OS)从11.1个月延长至13.8个月，客观缓解率(objective response rate，ORR)从34.5%增加至47.3%；
亚组分析结果显示，联合曲妥珠单抗的治疗可使HER2高表达组(IHC 2+/FISH+或IHC 3+)的OS较低表达组(IHC-/FISH+或IHC 1+/FISH+)延长(中位OS 16.0个月vs.11.8个月)。ToGA研究的成功宣告胃癌治疗自此进入分子靶向时代，同时奠定了曲妥珠单抗在HER2阳性晚期胃癌一线治疗中的重要地位。
尽管曲妥珠单抗在HER2阳性胃癌患者一线治疗中疗效显著，然而多数患者会在1 a内出现耐药[4]，因此探索曲妥珠单抗在后线治疗中的价值尤为重要。WJOG71112G(T-ACT)研究[5]结果显示，在一线耐药的后线治疗中继续跨线使用曲妥珠单抗不能延长HER2阳性晚期胃癌及胃食管交界腺癌的无进展生存期(progression free survival，PFS)，紫杉醇和紫杉醇联合曲妥珠单抗治疗的中位PFS分别为 3.2 和 3.7 个月，差异并无统计学意义(P=0.330)。
近年来，免疫药物的迅速发展给胃癌治疗带来新的希望。PANTHERA试验(Ⅰb/Ⅱ期)及另一项Ⅱ期临床试验[6-7]结果均表明，无论患者PD-L1表达状态如何，派姆单抗、曲妥珠单抗及化疗联用治疗 HER2 阳性晚期胃癌均获得了很好的安全性及良好的疗效。这一点也被KEYNOTE-811研究(Ⅲ期)[8]结果所验证。KEYNOTE-811研究第一阶段结果显示，派姆单抗联合曲妥珠单抗及化疗治疗 HER2阳性晚期胃癌的ORR为74.4%，完全缓解率为11%，均较对照显著提高。基于该结果，2021年5月，美国加速批准派姆单抗联合曲妥珠单抗及化疗用于HER2阳性晚期胃癌的一线治疗，这使帕博利珠单抗成为全球首个也是目前唯一一个用于一线治疗HER2阳性胃癌的PD-1抑制剂。靶向联合免疫治疗可成为HER2阳性晚期胃癌治疗的新选择。
1.2 DS-8201aDS-8201a是曲妥珠单抗与DNA拓扑异构酶Ⅰ抑制剂连接而成的第二代抗体偶联药物[9]。DESTINY-Gastric0研究(Ⅰ/Ⅱ期)[10]结果显示，与标准治疗相比，DS-8201a可显著提高一线治疗进展后HER2阳性胃癌的ORR(51.3%vs.14.3%)和中位OS(12.5个月vs.8.4个月)。正是基于该结果，2021年1月DS-8201a在美国被批准用于HER2阳性晚期胃癌的二线治疗，可用于经曲妥珠单抗治疗的HER2阳性局部晚期或转移性胃癌及胃食管交界腺癌患者。DS-8201a成为全球首个被批准用于胃癌的抗体偶联药物，打破了曲妥珠单抗在胃癌HER2靶向治疗中的垄断地位。
1.3 维迪西妥单抗(disitamab vedotin，RC48)DS-8201a被美国食品药品监督管理局批准使用仅仅5个月后，我国首个抗体偶联药物维迪西妥单抗被国家药品监督管理局批准用于治疗至少接受过2种系统化疗的HER2过表达的局部晚期或转移性胃癌(包括胃食管交界腺癌)的三线治疗。自此，HER2阳性晚期胃癌HER2靶向治疗迎来了新格局。维迪西妥单抗由亲和力更强且内吞效果更好的人源化抗体迪西妥单抗、可切割接头和单甲基澳瑞他汀E (MMAE)组成[11]。Ⅰ期临床试验[12]结果表明，维迪西妥单抗对多种HER2阳性实体瘤(包括IHC 2+/FISH-胃癌)表现出良好的抗肿瘤活性，且治疗耐受性良好。单臂多中心的Ⅱ期临床试验[13]结果显示，至少接受过两种系统化疗的HER2阳性(包括IHC 2+/FISH-)胃癌患者接受维迪西妥单抗治疗后ORR达24.4%，疾病控制率(disease control rate，DCR)达41.7%，中位PFS为4.1个月，中位OS为7.6个月，且具有良好的安全性。目前Ⅲ期临床试验(NCT04714190)正在进行中，目的是进一步评估维迪西妥单抗治疗局部晚期或转移性HER2阳性胃癌的疗效和安全性。
除上述三种已获批药物外，目前有大量的HER2靶向药物处于研发阶段。本文根据作用机制，将其分为HER2抗体和HER2酪氨酸蛋白激酶抑制剂两大类，并对其在胃癌治疗中的研究进展做如下总结。
2.1 HER2抗体类
2.1.1HER2单克隆抗体
帕妥珠单抗(Pertuzumab):是第一个被称作“HER二聚化抑制剂”的单克隆抗体，通过结合HER2，阻滞HER2与其他HER家族成员的二聚化过程发挥作用。Swain等[14]的研究结果显示，帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗的“双妥方案”可对HER2信号产生更强的抑制作用，可使乳腺癌患者获得约10个月的生存延长。然而，JACOB临床试验(Ⅲ期)[15]结果表明，此联合方案并未有效延长HER2阳性胃癌及胃食管交界腺癌的中位OS，这与中国亚群分析结果一致[16]，其原因可能与胃癌组织存在高度异质性有关。
MGAH22 (Margetuximab):不仅具有与曲妥珠单抗相似的HER2结合位点和抗增殖作用，且其优化的Fc结构域还可增强抗体依赖的细胞介导的细胞毒作用[17]。Bang等[18]的Ⅰ期临床试验结果显示，MGAH22对多种HER2过表达的实体肿瘤(包括胃癌)表现出良好的安全性和单药抗肿瘤活性。CP-MGAH22-05研究[19]结果表明，MGAH22联合免疫治疗(帕博利珠单抗)用于HER2阳性晚期胃癌具有良好的安全性和治疗耐受性，最常见的3、4级治疗相关不良事件为贫血( 4%)和输液相关反应(3%)，未发生与治疗相关的死亡事件，也未出现剂量限制毒性；
17/92(18.48%)的可评估患者观察到客观缓解。
2.1.2HER2靶向双特异性抗体
ZW25(Zanidatamab):是HER2靶向双特异性抗体的代表药物，可同时与HER2表位的曲妥珠单抗结合结构域ECD4和帕妥珠单抗结合结构域ECD2结合[20]。一项Ⅰ期临床试验(NCT02892123)[21]的结果显示，纳入的24例HER2阳性晚期肿瘤患者(其中17例接受过曲妥珠单抗治疗，且胃食管腺癌患者占比56%)使用ZW25单药治疗后,中位PFS可达6.2个月;在17例可评估的患者中，7例(41%)表现出客观缓解，7例(41%) 疾病稳定，DCR达82%。ZW25单药用于HER2阳性胃癌患者的三线及四线治疗，ORR为38%，DCR为62%；
联合化疗后ORR为60%，DCR提高至85%[22]。上述研究提示ZW25在胃癌后线治疗中具有巨大潜力。
其他处于临床研究的HER2靶向双特异性抗体：有靶向T细胞上HER2和CD3的Ertumaxomab，靶向HER2/HER3异二聚体并阻断Hereglin和HER3结合的MM-111[23]，可同时结合HER2两个非重叠表位的KN026[24]等。其中，KN026对晚期胃癌和胃食管交界腺癌表现出良好的疗效。
根据2021年ASCO年会上发布的Ⅱ期临床试验[25]结果，在既往无论是否接受过曲妥珠单抗治疗的HER2高表达的晚期胃癌及胃食管交界腺癌患者中，ORR为55.6%，DCR为72.2%，60.4%的患者PFS达9个月；
在既往接受过曲妥珠单抗治疗的晚期胃癌及胃食管交界腺癌患者中ORR和 DCR也分别达到44.4%和66.7%。
2.1.3HER2抗体偶联药物
T-DM1：是曲妥珠单抗与有丝分裂抑制剂Emtansine连接形成的抗体偶联药物[26]。研究[27]显示，与包括拉帕替尼和卡培他滨在内的其他化疗方案相比，T-DM1可显著提高接受曲妥珠单抗治疗后进展的HER2阳性转移性乳腺癌的OS。然而GATSBY研究(Ⅱ/Ⅲ期)[28]结果显示，对于曲妥珠单抗治疗后进展的HER2阳性胃癌患者，T-DM1每周2.4 mg/kg治疗的生存获益并不优于紫杉醇或多西他赛。
ARX788:是近年开发的新型抗体偶联药物，由HER2单克隆抗体偶联毒素小分子AS269而成，对HER2阳性耐T-DM1的乳腺癌细胞、胃癌细胞以及T-DM1耐药的异种移植模型均有确切的抑制效应[29]。ARX788已在中国获得临床试验默示许可，适应证为胃癌及胃食管交界腺癌。一项中国的Ⅰ期临床试验(ACE-Gastric-01)[30]中期数据表明，ARX788对HER2阳性转移性胃癌及胃食管交界腺癌具有良好的治疗安全性和抗癌活性。该项试验共入组30例患者，分别给予1.3、1.5和1.7 mg/kg剂量的ARX788，每3周给药一次，总体ORR为44.4%；
6.7%发生重度药物相关不良事件，但3级及以上不良事件仅占10%，且呈剂量依赖性。同时，ARX788也获得了美国食品药品监督管理局授予治疗胃癌的孤儿药资格以及治疗HER2阳性乳腺癌的快速通道资格。当前，全球性Ⅱ/Ⅲ期临床试验(CTR20211583)已经启动，以检验ARX788作为二线疗法治疗HER2阳性胃癌的真实效果。
2.2 HER2酪氨酸蛋白激酶抑制剂类
拉帕替尼(Lapatinib)：是EGFR和HER2酪氨酸蛋白激酶的双重抑制剂，也是可口服的小分子药物。虽然TRIO-013/LOGiC研究(Ⅲ期)[31]显示，在卡培他滨和奥沙利铂(CapeOx)基础上加入拉帕替尼作为HER2阳性胃癌患者的一线治疗方案并未使OS显著改善，但探索性亚组分析发现，拉帕替尼组亚裔及较年轻(<60岁)患者的中位OS有所延长。随后，另一项相关性研究也证实了上述结论，并且发现这种获益在HER2扩增超过5倍的患者中更为显著[32]。TyTan研究(Ⅲ期)[33]结果表明，拉帕替尼加紫杉醇用于HER2阳性晚期胃癌二线治疗的中位OS为11.0个月，而单独使用紫杉醇的中位OS为8.9个月，中位PFS分别为5.4 和4.4 个月，差异无统计学意义；
但拉帕替尼加紫杉醇组的 ORR 更高(P<0.001)。
阿法替尼(Afatinib)：是一种不可逆的泛HER酪氨酸蛋白激酶抑制剂，可靶向多个HER家族成员，目前也是具有EGFR基因敏感突变的晚期非小细胞肺癌的一线治疗药物[34]。研究[35]表明，阿法替尼对多种HER2阳性的胃癌细胞系表现出抗肿瘤活性，但有部分胃癌细胞株对阿法替尼并不敏感；
可能与胃癌细胞MET和EGFR共表达状态有关[36]。希腊一个研究团队[37]评估了顺铂、5-氟尿嘧啶联合阿法替尼一线治疗不可手术的胃癌及胃食管交界腺癌的疗效，共入组55例，19例(34.5%)客观缓解,16例(29.1%)病情稳定，10例(18.2%)病情进展，中位PFS和OS分别为5.0和8.7个月。目前，有多项Ⅱ期临床试验(NCT01743365，NCT02501603和NCT01522768)正在进行，以评估阿法替尼与一线/二线化疗药物联合应用对胃癌的疗效。
图卡替尼(Tucatinib)：是一种具有高度选择性的HER2 酪氨酸蛋白激酶抑制剂，已获准用于HER2阳性转移性乳腺癌及脑转移[38]。在多种肿瘤异种移植模型(包括胃癌)中，图卡替尼联合曲妥珠单抗或紫杉醇显示出良好的协同作用[39]。MOUNTAINEER-02中期研究[40]结果显示，图卡替尼与曲妥珠单抗联用治疗HER2阳性转移性结直肠癌，ORR为52.2%，中位缓解时间为10.4个月，中位PFS为8.1个月，中位OS为18.7个月，表明图卡替尼对消化道肿瘤具有良好的抑瘤活性。目前Ⅱ/Ⅲ期临床试验(NCT04499924)正在进行，以评估图卡替尼和曲妥珠单抗联用在胃癌中的疗效和安全性。
伐利替尼(Varlitinib)：是一种选择性泛HER酪氨酸蛋白激酶抑制剂，可同时靶向并抑制EGFR、HER2和HER4，目前已在胆管癌治疗中显示出优势[41]，并在美国获得治疗胃癌和肝外胆管癌的孤儿药资格。然而，一项Ⅱ期临床试验(NCT03130790)结果显示，伐利替尼联合mFOLFOX 6化疗方案一线治疗EGFR/HER2共表达的晚期胃癌12周后，肿瘤缩小率平均为22.0%，单用mFOLFOX 6则为12.5%，但差异并不具有统计学意义。一项Ⅰb期临床试验[42]结果表明，伐利替尼联合紫杉醇用于EGFR/HER2共表达的晚期胃癌二线治疗具有可控的安全性，并且4/9患者达到病情稳定。当前多中心Ⅱ/Ⅲ期研究(NCT03130790)正在进行中，以确定伐利替尼联合标准化疗方案治疗胃癌的安全性和有效性。
吡咯替尼(Pyrotinib)：是新一代泛HER小分子酪氨酸蛋白激酶抑制剂，不可逆地与EGFR、HER2以及HER4三者胞内激酶的ATP结合点共价结合，阻断下游信号通路激活，进而抑制肿瘤细胞生长[43]。有研究[44]表明，吡咯替尼治疗HER2阳性晚期实体瘤具有确切的疗效，且毒性可控。在一项病例报告[45]中，一位HER2阳性胃癌的72岁男性患者在先后对曲妥珠单抗、PD-L1抑制剂联合阿帕替尼及选择性抑制VEGFR2等多种方案治疗产生耐药后，接受了卡培他滨联合吡咯替尼的治疗方案，治疗后肿瘤明显缩小且生存期延长。此前也有类似病例在后线使用吡咯替尼治疗中获益的报道[46]。目前，一项吡咯替尼单用或与紫杉醇、曲妥珠单抗联用治疗HER2阳性晚期胃癌的Ⅱ期临床试验(NCT04960943)正在进行中，以评估吡咯替尼非一线治疗 HER2 阳性晚期胃癌的疗效和安全性。
本文回顾了一系列HER2靶向药物应用于晚期胃癌的效果。目前除曲妥珠单抗外，DS-8201a及维迪西妥单抗已分别获批用于HER2阳性胃癌的二线及三线治疗。HER2抗体类靶向药物如MGAH22、ZW25等在现有研究中也表现出良好疗效；
然而，与在乳腺癌中广泛应用相比，HER2酪氨酸蛋白激酶抑制剂目前在胃癌治疗中无一获批，可能与胃癌的高异质性等诸多因素有关。为延缓耐药，提高HER2靶向药物的疗效，靶向治疗联合免疫治疗具有广阔的探索空间；
CAR-T等新兴治疗方法目前在包括HER2阳性胃癌的多种实体瘤中已显示出良好的反应率和耐受性[47]。此外，继续挖掘HER2靶点潜在作用机制、探索HER2靶向药物耐药机制并提出耐药后治疗策略、明确靶向治疗获益群体及疗效优化策略、对药物治疗疗效进行精准评价与监测等依然是HER2阳性晚期胃癌领域的研究重点。
