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侯渊博,孙 音,祝孟丽,马 良,王彦桃
(黄河三门峡医院 心血管内科，河南 三门峡472000)
CHF是心血管疾病的终末期表现和主要死亡病因，患者心脏发生结构性和功能性的异常改变，临床表现为呼吸困难、疲倦乏力、运动耐量降低、头晕、咳嗽等症状，早诊断和及时治疗，对缓解CHF症状、改善生活质量和预后尤为重要。老年人是CHF的高发人群，但CHF早期症状不典型，不易被重视，可能影响临床对病情程度及预后的准确评估。MMP-9是基质金属蛋白酶(matrix metalloprotein，MMP)家族的重要成员，主要功能是降解和重塑细胞外基质的动态平衡。较多研究表明，MMP-9在心肌细胞外基质(Extracellular matrix，ECM)的合成代谢过程中扮演重要角色，可能对心室结构产生深远影响[1-2]。RDW是一项血常规指标，反映红细胞体积的分布情况，近些年RDW在心血管疾病、肿瘤疾病等领域的研究价值引起重视，被推测可能与多种疾病发生进展存在关联。维生素D是人体重要的微量元素，在肝脏代谢转化作用下，血液循环中主要以25(OH)D3表达形式存在。随着研究的深入，发现25(OH)D3不仅与机体营养状况、免疫功能以及多种代谢有关，而且与多种心血管疾病风险存在关联[3]。目前尚无外周血MMP-9、RDW、25(OH)D3在CHF患者中的检测应用报道，本研究旨在探讨上述指标对CHF患者病情程度及预后评估的应用价值。
1.1 临床资料
选取2019年5月-2020年12月在黄河三门峡医院心内科就诊的106例CHF患者，记为CHF组。入选标准：(1)符合《2018年中国心力衰竭指南》[4]中慢性心衰的诊断标准，NYHA分级Ⅱ-Ⅳ级；
(2)年龄≤75岁，神志清醒，签署研究知情同意书。排除标准：(1)合并先天性心脏病、代谢功能障碍、恶性肿瘤、严重肝肾功能不全、血液系统疾病(如严重贫血、白血病等)、自身免疫性疾病、急性感染等；
(2)近1个月内服用过可能影响检测水平的药物。另选取同期体检心功能正常的40例志愿者，排除代谢功能障碍、恶性肿瘤、贫血、肝肾功能不全等疾病，记为对照组。本研究获医院伦理委员会批准。
1.2 方法
1.2.1生化检查
对照组于体检当天晨起空腹抽取肘静脉血5 ml，研究组于入组当天空腹或次日晨起抽取肘静脉血5 ml。常规2 000 r/min离心15 min，提取血清样本，-20℃冰箱冷存。仪器采用全自动生化仪(美国Beckman AU480型)，血常规检测RDW，RDW正常参考范围上限为15.0%。MMP-9、25(OH)D3水平采用酶联免疫吸附法测定，其中25(OH)D3≤20 ng/mL表示维生素缺乏[5]。NT-ProBNP水平采用胶体金法检测，正常参考范围为<450 pg/mL。检测试剂盒均购于上海双赢生物科技有限公司，严格按说明书完成测定。
1.2.2心脏彩超检查
采用彩色多普勒超声诊断仪(日本东芝Aplio 500型)进行检查，在心尖双平面常规测定左室舒张末期容积(LVEDV)、左室收缩末期容量(LVESV)，超声自动计算得出LVEF，LVEF=(LVEDV-LVESV)/LVEDV×100%，正常参考范围为50%～70%，LVEF<50%提示收缩性心衰。
1.2.3随访6个月MACE
截至2020年12月，研究组成功获得6个月随访者共83例，统计6个月内MACE发生率，随访终点包括严重心律失常、非致死性心肌梗死或卒中、心因性死亡。依据是否发生MACE，分为MACE组和无MACE组。
1.3 统计学方法
2.1 两组基线资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)，表1。
表1 两组基线资料比较
2.2 两组受检者外周血MMP-9、RDW、25(OH)D3水平比较
研究组外周血MMP-9、RDW水平高于对照组，25(OH)D3水平低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)，表2。
表2 两组外周血MMP-9、RDW、25(OH)D3水平比较
2.3 不同NYHA分级CHF患者相关指标比较
随着NYHA分级增加，CHF患者外周血MMP-9、RDW、NT-ProBNP逐渐升高，25(OH)D3、LVEF逐渐下降，不同NYHA分级CHF患者上述指标比较，差异均有统计学意义(P<0.05)，两两比较，差异均有统计学意义(P<0.05)，表3。
表3 不同NYHA分级CHF患者相关指标比较
2.4 CHF患者外周血MMP-9、RDW、25(OH)D3与心功能指标相关性分析
Pearson相关分析显示，CHF患者外周血MMP-9、RDW与NT-ProBNP呈正相关(P<0.05)，与LVEF呈负相关(P<0.05)，25(OH)D3与NT-ProBNP呈负相关(P<0.05)，与LVEF呈正相关(P<0.05)，图1～3，表4。
图1 CHF患者外周血MMP-9与NT-ProBNP、LVEF相关性
图2 CHF患者外周血RDW与NT-ProBNP、LVEF相关性
图3 CHF患者外周血25(OH)D3与NT-ProBNP、LVEF相关性
表4 CHF患者外周血MMP-9、RDW、25(OH)D3与心功能指标相关性分析
2.5 CHF患者6个月内MACE发生率及单因素分析
83例成功随访6个月CHF患者的MACE发生率为18.07%(15/83)。单因素比较可知，入组时MACE组和无MACE在性别、体重指数、吸烟史、饮酒史、合并基础疾病(高血压、糖尿病、高脂血症)以及LVEF方面，差异无统计学意义(P>0.05)，但MACE组年龄、外周血MMP-9、RDW、NT-ProBNP高于无MACE组，25(OH)D3低于无MACE组，差异有统计学意义(P<0.05)，表5。
表5 MACE组和无MACE组相关指标比较
2.6 CHF患者6个月内发生MACE的Logistic回归分析
以是否发生CHF为因变量，将对象性别、年龄、体重指数、吸烟史、饮酒史、合并基础疾病(高血压、糖尿病、高脂血症)和外周血MMP-9、RDW、25(OH)D3、NT-ProBNP水平作为自变量，纳入Logistic回归方程。经调整混杂变量，显示除外心衰预后标志物NT-ProBNP，外周血MMP-9、RDW、25(OH)D3均是CHF患者发生MACE的独立危险因素(P<0.05)，表6。
表6 CHF患者6个月内发生MACE的Logistic回归分析
我国CHF患病人群呈逐年增加趋势，完善疾病诊断、病情程度及预后评估，对减轻社会负担、降低死亡率意义重大。2018年最新版CHF指南也强调，应进一步加强CHF的早期筛查和诊断，加强对患者病情的准确评估能力。实验室检测是CHF诊断评估的重要手段，如脑钠肽(Brain Natriuretic Peptide，BNP)或NT-ProBNP已被公认为心衰标记物，相较BNP，NT-ProBNP不仅能更敏感反映心衰程度，而且对近期MACE也有良好预测价值，因此更倾向于检测NT-ProBNP，但检测费用昂贵，基层医院和落后地区不宜普及开展。此外心脏彩超测量心室结构和LVEF，也具有较好评估价值，但心脏彩超检测对早期CHF的心室结构改变敏感性偏低[6]。随着CHF研究深入，越来越多敏感检测指标被发现，本研究旨在探讨CHF患者外周血MMP-9、RDW、25(OH)D3的临床价值。
MMP-9是一种对细胞外基质成分产生特异降解作用的蛋白水解酶，可通过多种途径影响ECM的降解和代谢。ECM具有维持正常心室结构、心肌细胞有序排列和调节心肌收缩舒张功能的作用，ECM合成代谢失衡是心功能下降的重要因素[7-8]。正常情况下，人体MMP-9处于稳定低表达水平，但心功能损害患者MMP-9明显升高，而经过积极治疗后MMP-9水平逐渐下降。有报道也指出，MMP-9过度表达可加速降解心肌间质胶原Ⅰ、Ⅲ，降低心肌顺应性和诱发心室结构异常改变。有动物试验[9]发现，MMP-9能通过上调雄性Wistar大鼠血管紧张素Ⅱ(Angiotensin Ⅱ，Ang-Ⅱ)水平诱导心室重构。
RDW反映红细胞的离散程度，临床常用于贫血诊断。有研究报道[10]，RDW可作为CHF预后的预测因子，且具有检测方便、价格低廉等优点。CHF患者RDW异常升高的机制尚不完全明确，但猜测可能与炎症反应、氧化应激、肾促红细胞生成素缺乏等有关[10-11]。临床发现，CHF患者血清白介素-6(Interleukin-6，IL-6)、肿瘤坏死因子-α(Tumor necrosis factor-α，TNF-α)等炎性细胞因子往往异常升高，反映机体炎症状态。有研究[12]报道，IL-6、TNF-α过度表达能减少促红细胞生成素(Erythropoietin，EPO)合成，并减弱EPO对骨髓内原始血细胞的刺激作用，降低红细胞的抗凋亡活性，明显增加循环血中未生长成熟的幼稚红细胞数量，导致RDW偏高。
25(OH)D3具有调节钙磷代谢和肾素-血管紧张素-醛固酮系统(Renin angiotensin aldosterone system，RAAS)活性等作用，其中RAAS与心血管系统的作用机制研究比较成熟[13]。维生素D缺乏会增加心血管疾病发生风险，25(OH)D3通过RAAS影响甲状旁腺、血管平滑肌细胞的钙盐沉积，参与心血管疾病发生进展过程。低25(OH)D3水平可增加RAAS活性，诱导钙大量流入心肌细胞，细胞内钙转运失常，同时干扰心肌细胞正常增殖、生长和分化，导致心肌细胞活性下降和功能障碍，是心肌组织损伤和心室结构改变的重要原因[14]。有研究报道[15]，维生素D可作为心血管疾病一级预防的最新证据。
本研究显示，研究组外周血MMP-9、RDW明显高于对照组，25(OH)D3低于对照组，且随着NYHA分级增加，MMP-9、RDW水平逐渐增加，25(OH)D3水平呈下降趋势。相关分析显示，外周血MMP-9、RDW与NT-ProBNP呈正相关，与LVEF呈负相关，25(OH)D3水平与NT-ProBNP呈负相关，与LVEF呈正相关，充分证实了MMP-9、RDW、25(OH)D3对评估CHF患者心衰程度有重要价值。CHF患者院后发生MACE比较多见，寻找MACE发生的影响因素，对临床评估预后和指导干预意义重大。本研究显示，MACE组、无MACE组外周血MMP-9、RDW、25(OH)D3水平存在明显差异，进一步Logistic回归分析显示，上述指标均是MACE发生的独立危险因素，表明外周血MMP-9、RDW、25(OH)D3水平对CHE患者预后评估也有较好价值。上述指标检测方便，易操作，对临床准确评估CHF病情程度和近期预后提供帮助。
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