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刘艳波，张宝成，孙国志
(1.佳木斯大学基础医学院，黑龙江 佳木斯 154007；
2.牡丹江市第二人民医院消化内科，黑龙江 牡丹江 157000)
胃癌是我国发病率较高的恶性肿瘤之一，胃癌的病因与遗传、病毒感染以及日常生活习惯等因素有关[1]。患者发病初期并不存在典型症状，通常以恶心呕吐、上腹部疼痛为主要表现，很容易误诊为消化不良。由于患者对疾病缺乏认知，很容易忽视病情，造成病情的延误[2]。一旦出现明显症状时胃癌患者多数已处于疾病晚期。胃癌可按照肿瘤是否局限于粘膜层分为早期胃癌及进展期胃癌。早期胃癌指局限于粘膜或粘膜下层的癌，无论是否伴有淋巴结的转移及范围大小。进展期胃癌指肿瘤生长突破了粘膜层，侵入肌层及以上胃壁。晚期胃癌是指对于无手术根治机会或转移性胃癌[3]。目前公认的治疗方式是以全身药物治疗为主的综合治疗。
在临床上药物化疗是治疗晚期胃癌的主要方法。临床中静脉注射奥沙利铂、氟尿嘧啶以及多西他赛等取得了一定的治疗效果，但是受长期静脉输注的影响，患者很容易产生一定的副作用如静脉炎等，影响患者依从性和耐受性，降低其生活质量。当前，贝伐珠单抗、替吉奥在临床中获得了广泛应用，其中前者为分子靶向抗肿瘤药物治疗效果明显，但是单一用药治疗效果较差，需要将其和其他药物联合应用[4]。后者为复方制剂化疗药物，其在各种恶性肿瘤化疗中有着较为普遍的应用。若将两者联合应用，则可以起到更为显著的治疗效果。本次研究采取替吉奥联合贝伐珠单抗治疗对胃癌晚期治疗效果包括：糖类抗原199(Carbohydrate antigen199，CA199)、癌胚抗原(Carcinoembryonic Antigen，CEA)及血清金属蛋白酶9(Matrix Metallopeptidase 9，MMP-9)；
患者EORTC-QLQ-C30生活质量问卷，不良事件(Adverse Event，AE)发生率进行分析。
1.1 一般资料收集本院2019年1月至2021年12月间住院治疗的胃癌IV期的患者。收集入组患者的一般情况，包括患者年龄、性别、吸烟史、饮酒史、高血压病史、糖尿病病史等资料。将入组94例患者随机分成两组，对照组47例，观察组47例。观察组中男性患者26例，女性患者21例，年龄47～78岁，年龄均值为(62.33±1.59)岁；
对照组中男性患者25例，女性患者22例，年龄47～78岁，年龄均值为(62.86±1.76)岁。两组患者一般资料对比无统计学意义(P>0.05)具有可比性。临床试验开始前均已向受试者提供详细情况进行知情同意告知，受试者自愿参加临床试验且有权在临床试验任何阶段退出。
1.2 纳入和排除标准纳入标准：(1)选取确诊为胃癌IV期的患者为研究对象，ECOG评分0～1分，预计生存期大于等于3个月；
(2)所有参与研究的患者均知晓并同意本次研究，签署知情同意书；
(3)研究对象不存在精神疾病以及治疗禁忌症，不存在影响本次研究结果的因素，可以配合本次研究工作；
(4)本次研究已经过医院伦理委员会审批。排除标准：(1)既往接受过抗肿瘤治疗；
(2)妊娠期及哺乳期女性患者；
(3)合并严重肝肾、心肺功能损伤患者；
(4)合并心血管疾病患者；
(5)免疫系统疾病；
(6)存在药物过敏史患者。
1.3 药品及试剂替吉奥胶囊(批准文号：国药准字H20100135；
规格:20mg×12粒/盒；
厂商：江苏恒瑞医药股份有限公司)用药剂量：若体表面积<1.25 m2，则用药剂量为80 mg/d；
若体表面积为1.25～1.5 m2，则用药剂量为100 mg/d；
若体表面积>1.5 m2，则给药剂量为120 mg/d；
贝伐珠单抗(批准文号：国药准字S20190040；
规格:100 mg：4 mL，1支/盒；
厂商：齐鲁制药有限公司)用药剂量：7.5 mg/kg。
1.4 治疗方法对照组：该组给予单药替吉奥化疗治疗，依照患者体表面积确定替吉奥胶囊用量，于用餐后服用，2次/d，每21 d为1个周期，化疗6个周期。观察组：该组实行联合用药。餐后服用替吉奥同时，使用7.5 mg/kg贝伐珠单抗静脉注射，每21 d为1个周期，化疗6个周期。
1.5 观察指标检测患者治疗前后外周血的CA199、CEA及MMP-9变化情况；
分析患者的EORTC-QLQ-C30生活质量问卷，包括社会功能、心理功能、躯体疼痛、物质生活；
并对其胃肠道反应、肝功能异常、恶心呕吐等AE发生率进行详细记录。
1.6 统计学分析采用SPSS 21.0统计学软件对数据进行分析，计量资料用“均数±标准差”表示，采用t检验；
计数资料以百分数(%)表示，采用卡方检验，以P<0.05为差异有统计学意义。
2.1 两组CA199 、CEA、MMP-9的水平结果显示，治疗后与对照组相比，观察组CA199、CEA、MMP-9表达水平显著降低(P<0.05)；
治疗前两组无统计学差异(P>0.05)。详见表1。
表1 两组CA199 、CEA、MMP-9水平
2.2 两组生活质量评分情况结果显示，治疗后，与对照组相比，观察组社会功能、心理功能、躯体疼痛、物质生活四项生活质量各项评分显著升高(P<0.05)，治疗前两组无统计学差异(P>0.05)。详见表2。
表2 两组生活质量评分
2.3 两组不良事件情况结果显示，与对照组(23.40%)相比，观察组AE发生率(4.26%)显著降低(P<0.05)。详见表3。
表3 两组AE发生率对比[n(%)]
胃癌是我国发病率较高的恶性肿瘤之一，根据发病程度和癌细胞的转移扩散情况分为早期胃癌、中期胃癌和晚期胃癌[5]。当癌症已出现远端转移、扩散，无手术根治机会时为晚期胃癌。
贝伐珠单抗是一个抗肿瘤血管生成的靶向药物，在临床上应用较广泛。贝伐珠单抗可与血管内皮生长因子(VEGF)结合，阻碍VEGF与其受体在内皮细胞表面相互作用[6]，可导致内皮细胞增殖和新生血管形成[7]，减少微血管的生长并抑制肿瘤转移，进而实现延缓病情进展、减轻临床症状、改善患者预后[8]。但与此同时贝伐单抗也存在一定的不良反应，包括：鼻出血、头痛、高血压、鼻炎、蛋白尿、味觉改变、皮肤干燥、直肠出血、易流泪、背痛和剥脱性皮炎等。替吉奥是一种全新的化疗药物，组成成分包括替加氟、奥替拉西钾及吉美嘧啶[9]，其在晚期胃癌患者的治疗中取得了明显成效。患者口服用药后，替加氟会在机体中逐渐转化为氟尿嘧啶，可以对胸苷酸合成酶进行有效抑制[10]，阻滞脱氧鸟苷酸向脱氧胸苷酸的转化，阻碍DNA合成，进而实现抗肿瘤作用[11]。
以上两种药物都具有抗肿瘤效果，但单一使用时对胃癌晚期患者治疗效果并不明显。贝伐珠单抗可减少或抑制血管内皮生长因子，与肿瘤血管内皮表面受体的结合，进一步抑制肿瘤血管内皮细胞的有丝分裂，使其在组织、血液中的水平下降。替吉奥可在机体内转化为氟尿嘧啶，抑制胸苷酸合成酶，阻止脱氧尿苷酸转化为脱氧胸苷酸，使DNA的合成受阻，维持氟尿嘧啶在肿瘤组织中较高而稳定的血药浓度，提升抗肿瘤活性[12]。本次研究结果显示观察组的CEA、CA199、MMP-9低于对照组，观察组联合治疗方案对调节血清肿瘤标志物水平的积极作用。可能原因是替吉奥可发挥良好的生物利用度，具有较长的药效作用时间，可减少贝伐珠单抗导致的不良反应。因此两种药物联合应用，可使其发挥出协同作用。CEA、CA199、MMP-9为广泛的肿瘤标志物，由肿瘤细胞的基因表达而合成、分泌、释放，或是由机体对肿瘤细胞反应异常而产生或升高，能反应肿瘤发生、发展，监测肿瘤对治疗反应的一类物质。一般在机体中呈现为低水平表达或者是不表达，在恶性肿瘤中则为高水平表达[13]。MMP-9可以对细胞外基质进行有效分解，能够降解细胞外基质当中的蛋白，对组织学屏障造成破坏，加快肿瘤细胞的转移、浸润，进而加重病情[14]。贝伐珠单抗联合替吉奥治疗具有显著的抑制肿瘤细胞的侵袭、转移作用，其主要原因可能在于贝伐珠单抗可抑制血管内皮生长因子，对患者内皮细胞的有丝分裂过程产生抑制作用，进一步促使肿瘤血管发生退化，从而抑制生成新生血管，最终达到防止肿瘤细胞转移的目的。本研究通过联合用药，显著抑制了上述肿瘤标志物的表达，并且与单一用药相比，生活质量各项评分显著升高，同时降低了不良事件的发生率。其原因可能是贝伐珠单抗联合替吉奥治疗中晚期胃癌有利于改善患者的免疫功能。因此，在临床治疗过程中贝伐珠单抗联合替吉奥治疗胃癌晚期患者，可以缓解临床症状以及提高生活质量。
综上所述，临床治疗中，贝伐珠单抗联合替吉奥的应用，可以抑制胃癌患者肿瘤发展[15]。改善患者生活质量以及降低不良事件发生率，可提高患者的临床治疗效果，为临床药物的治疗提供新的依据。
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