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岳博成，侯旗旗，韩全乐*，杨波，吴铮，吴建美，陈朔华，吴寿岭，李康博
全球高血压的患病率居高不下，一项纳入了来自184个国家的1 201项具有不同人群代表性的研究数据显示，截至2019年全球高血压患者已达12.8亿［1］，与此同时全球心房颤动患者约5 970万例［2］。而全球疾病负担报告指出，心房颤动是一种常见的心血管疾病，已经成为了增长较快的死亡原因之一［3］。来自我国13个省市自然人群的流行病学调查提示，心房颤动患病率随年龄增长而增加，80岁以上老年人心房颤动患病率约为7.5%［4］。老年高血压患者心房颤动的发生率超过60%［5-6］。研究显示，心房颤动增加了缺血性卒中、心力衰竭、慢性肾脏病、认知功能障碍及痴呆的发病风险［7-10］。心房颤动可增加心肌梗死的发病风险，但与年龄是否具有相关性目前研究结论不一致［11-12］。目前对于高血压人群罹患心房颤动与新发心肌梗死发病风险的相关性研究尚少。本研究旨在探讨高血压人群罹患心房颤动是否增加新发心肌梗死发病风险，且年龄与其是否相关，可为高血压人群罹患心房颤动患者新发心肌梗死的一级预防提供数据支持。
1.1 研究对象 选取2006年6月至2007年10月开滦集团职工于唐山市工人医院和开滦总医院健康查体人群中的47 101例高血压患者为研究对象，收集所有研究对象的一般资料与实验室检查结果，并定期进行随访。
1.2 纳入与排除标准 纳入标准：（1）年龄≥18岁；
（2）确诊为高血压：患者目前正在使用降压药物，或未使用药物不同日期测量3次血压结果均高于参考范围〔收缩压（SBP）≥140 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）和 /或舒张压（DBP）≥90 mm Hg〕［13］；
（3）同意参加本研究并签署知情同意书。排除标准：（1）随访期间新发心房颤动者；
（2）患有其他心脑血管疾病、恶性肿瘤、严重肝肾功能不全、免疫系统疾病者；
（3）数据资料缺失不全者。
1.3 资料收集
1.3.1 一般资料收集 通过调查问卷记录研究对象的一般资料，包括：年龄、性别、血压、体质指数（BMI）、吸烟史、饮酒史、疾病史（高血压、糖尿病），心电图检查（动态心电图或其他心电资料）。
1.3.2 实验室数据收集 进行采血前受试者空腹12 h，第2天清晨在体检中心取肘前静脉血5 ml置于乙二胺四乙酸抗凝管中，采集后30 min内正常室温下3 000 r/min（离心半径8 cm）离心10 min后，取上层血清，在4 h内进行检验。检测血清总胆固醇（TC）、三酰甘油（TG）、空腹血糖（FPG）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、血肌酐（Scr）、估算肾小球滤过率（eGFR），eGFR计算公式见表1。
表1 eGFR计算公式Table 1 Calculation equations for eGFR
1.3.3 随访 以电话的方式开展随访，每年随访1次。随访开始时间2006-06-01，随访截至2020-12-31，平均随访时间12.84年。随访内容包括研究对象的新发心肌梗死情况、新发心房颤动情况，观察终点事件为患者新发心肌梗死。
1.4 相关定义和诊断标准 （1）饮酒史定义：平均每天饮酒＞1个标准饮酒量（1个标准饮酒量相当于45 ml白酒/360 ml啤酒/120 ml果酒），连续1年以上，或已戒酒不足1年者。（2）吸烟史定义：至少每天吸烟1支，连续1年以上，或已戒烟不足1年者。（3）心房颤动的诊断标准：常规心电图、动态心电图或者其他心电记录装置（佩戴或者植入体内的心电记录装置）记录到心房颤动发作，且持续＞30 s者［14］。（4）心肌梗死的诊断标准：患者存在急性心肌缺血症状（通常超过10～20 min）伴有血清心脏肌钙蛋白至少1次高于参考值上限（参考值上限值的99百分位值）［15］。
1.5 分组 排除既往罹患心脑血管病者2 443例、恶性肿瘤192例、心电资料缺失者860例、随访期间发生心房颤动者773例，最终42 833例患者纳入研究，依据患者基线心电诊断资料诊断为心房颤动者将患者分为心房颤动组（n=270）和非心房颤动组（n=42 563）。
1.6 统计学方法 采用SAS 9.4软件进行数据分析，符合正态分布的计量资料以（±s）表示，两组间比较采用成组t检验；
非正态分布的计量资料以M（P25，P75）表示，两组间比较采用Mann-Whitney U检验；
计数资料用相对数表示，组间比较采用χ2检验。用寿命表法计算患者心肌梗死事件的累积发病率，采用Kaplan-Meier法绘制心房颤动组与非心房颤动组患者新发心肌梗死累积发病率的生存曲线，并用Log-rank检验比较两组患者新发心肌梗死累积发病率的差异。采用多因素Cox比例风险回归模型分析探究高血压人群罹患心房颤动对新发心肌梗死的影响。以P＜0.05为差异有统计学意义。
2.1 研究对象临床基本特征 心房颤动组患者年龄高于非心房颤动组，DBP、TC、TG、LDL-C低于非心房颤动组，差异有统计学意义（P＜0.05）；
心房颤动组和非心房颤动组相比，性别、FPG、SBP、BMI、HDL-C、吸烟史、饮酒史、糖尿病史比较，差异无统计学意义（P＞0.05），见表2。
表2 研究对象临床基本特征Table 2 Basic clinical characteristics of the subjects
2.2 心房颤动与高血压患者新发心肌梗死的关系心房颤动组患者随访人年数为2 737.20人年，新发心肌梗死发病密度54.80/万，非心房颤动组患者随访人年数为547 156.40人年，新发心肌梗死发病密度20.50/万，两组患者新发心肌梗死发病率和累积发病率比较，差异有统计学意义（P＜0.05）。将所有患者按年龄进行分层，年龄≤60岁患者共29 509例，心房颤动组患者随访人年数为890.82人年，发病密度67.35/万；
非心房颤动组患者随访人年数为393 762.61人年，发病密度20.50/万，两组患者新发心肌梗死发病率和累积发病率比较，差异有统计学意义（P＜0.05）。年龄＞60岁患者共13 324例，心房颤动组患者随访人年数为1 846.38人年，发病密度48.74/万，非心房颤动组患者随访人年数为153 393.79人年，发病密度33.05/万，两组患者新发心肌梗死发病率和累积发病率比较，差异无统计学意义（P＞0.05），见表3～5，房颤组与非房颤组新发心肌梗死累积发病率的生存曲线见图1。
表3 心房颤动组和非心房颤动组患者新发心肌梗死的发病率比较Table 3 Incidence of new-onset myocardial infarction in atrial fibrillation and non-atrial fibrillation groups
表4 心房颤动组和非心房颤动组≤60岁患者新发心肌梗死的发病率比较Table 4 Incidence of myocardial infarction in patients aged ≤ 60 years with atrial fibrillation and without atrial fibrillation
表5 心房颤动组和非心房颤动组＞60岁患者新发心肌梗死的发病率比较Table 5 Incidence of myocardial infarction in patients aged ＞60 years with atrial fibrillation and without atrial fibrillation
图1 房颤组与非房颤组新发心肌梗死累积发病率的生存曲线Figure 1 Cumulative incidence of new-onset myocardial infarction in atrial fibrillation group and non-atrial fibrillation group
2.3 心房颤动与新发心肌梗死关系的多因素Cox比例风险回归模型 以是否新发心肌梗死为因变量（赋值：否=0，是=1），以是否发生心房颤动（赋值：否=0，是=1）为自变量，以年龄（赋值：实测值）、性别（赋值：女=0，男=1）、BMI（赋值：实测值）、TC（赋值：实测值）、TG（赋值：实测值）、糖尿病史（赋值：无=0，有=1）、饮酒史（赋值：否=0，是=1）、吸烟史（赋值：否=0，是=1）为调整变量，进行多因素Cox比例风险回归分析结果显示：高血压人群罹患心房颤动是新发心肌梗死的危险因素〔HR=2.89，95%CI（1.74，4.82），P＜0.01〕。将所有患者按年龄分层为≤60岁和＞60岁后再次进行多因素Cox比例风险回归分析（变量、赋值同上），结果显示，≤60岁高血压人群罹患心房颤动是新发心肌梗死的危险因素〔HR=4.72，95%CI（2.11，10.56），P＜0.01〕，见表 6。
表6 多因素Cox比例风险回归模型分析心房颤动对于高血压人群新发心肌梗死风险的影响Table 6 Multivariate Cox regression analysis of the effect of atrial fibrillation on the risk of new-onset myocardial infarction in hypertensive population
本研究结果显示高血压人群罹患心房颤动是新发心肌梗死的危险因素，进一步校正性别、BMI、TC、TG、eGFR、糖尿病史、饮酒史、吸烟史等因素后，其相关风险仍然存在，特别是年龄≤60岁高血压罹患心房颤动的人群，与相关研究得出的一般人群心房颤动是新发心肌梗死发病的独立危险因素结果一致［11-12］。其病理生理机制包括：心房颤动时房室失去了顺序收缩、舒张功能，心房丧失泵血功能，心室舒张末期心房不能向心室辅助射血，进而导致回心血容量减少，心室容量负荷较窦性心律者减低，导致左心室射血分数减低，主动脉压力降低，在心室舒张期冠状动脉血流灌注将会受到影响，加重心肌缺血［16-17］；
心房颤动发生时长时间的快速心室率加重了心肌的能量耗损，导致心肌缺血、重塑［18-19］；
心脏各腔室的不规则收缩与舒张可导致心肌与冠状动脉血管产生不良重构，同时激活人体内的肾素-血管紧张素-醛固酮系统，可引起冠状动脉纤维化，同时机械扭力的作用增加了动脉粥样硬化斑块不稳定性与破裂风险，增加了急性血栓事件发生的风险［20-22］。血栓栓塞在增加心房颤动患者新发心肌梗死风险方面起到了重要的作用，心房颤动时左心房血流速度减慢，形成涡流淤滞，频繁的撞击进一步损伤心房壁的内皮细胞，导致内皮细胞的细胞膜毁损、丧失保护功能，裸露的细胞外基质水肿及纤维浸润，更容易使凝血因子聚集并被激活，破损的心房壁释放组织凝血活酶，启动外源性凝血系统，内皮下结缔组织中释放胶原激活启动内源性凝血系统的凝血因子Ⅻ，内源性凝血系统与外源性凝血系统共同使纤维蛋白原转化为纤维蛋白，增加了血栓形成的风险［23］。上述血栓形成及栓塞机制与ILIA等［24］研究有一定的相似性，其结果显示：老年女性患者，具有高血压、糖尿病和血脂异常等心血管疾病危险因素病史，合并瓣膜性心脏病，冠状动脉造影提示单支冠状动脉血管疾病可能是发生血栓栓塞的危险因素。
除了上述病理生理机制外，老年高血压心房颤动患者新发心肌梗死其他可能的机制尚待进一步研究，其中循证医学证实高血压是导致心肌梗死最为明确的危险因素［25-26］，为了进一步排除高血压对急性心肌梗死的影响，本研究选定了高血压人群作为研究对象。急性心肌梗死为冠状动脉粥样硬化性疾病的最严重状态，绝大多数由于冠状动脉粥样硬化斑块纤维帽不稳定、破裂形成急性血栓，堵塞冠状动脉血管导致心肌的急性缺血。一项心房颤动与冠状动脉粥样硬化进展和主要心血管事件（心肌梗死、脑卒中、死亡）的相关性研究表明，尽管心房颤动患者冠状动脉粥样硬化基线负荷和进展率较低，但是心房颤动依旧是急性心肌梗死发病风险增加的独立的危险因素，其具体发病机制需要进一步研究，可能与房室的不规则收缩产生机械扭力引发了冠状动脉斑块的不稳定与破裂有关［27］，本研究与之结果一致。
本研究结果显示男性心房颤动患者新发心肌梗死的发病率较高。与SOLIMAN等［12］研究结果不一致，该研究结果为心房颤动患者中女性较男性具有更高的心肌梗死发生风险。一项纳入30个临床研究，4 371 714名参与者的系统回顾［28］亦得出同样结论：女性心房颤动患者较男性具有更高的心血管疾病和死亡的风险。可能因为女性和男性的生理以及社会心理不同，产生了不同的心血管疾病风险。女性尖端扭转室速发生风险更高，同时抗心律失常药物可增加致死性事件的发生风险［29］。开滦集团职工人群男性多于女性（接近4∶1），如果按照倾向性匹配进行统计分析，本研究可能得出与之一致的结论。本课题组后续的相关研究将进行倾向性匹配统计分析，的为女性患者的动脉粥样硬化性心脑血管疾病预防提供依据。
本研究结果显示年龄≤60岁高血压人群，心房颤动明显增加新发心肌梗死的发病风险，与郝玉静等［11］研究得出的结果一致，与韩全乐等［30］关于中青年人群发生急性心肌梗死的危险因素的研究得出了同样结果，年龄是中青年人群发生急性心肌梗死的影响因素，年龄越大其发病风险越相关。但与SOLIMAN等［12］的研究结果不一致，该研究认为心房颤动增加心肌梗死患病风险，但与年龄相关性较小，究其原因可能该研究均为中青年参与者，年龄＞45岁。而对于年龄＞60岁高血压人群，心房颤动对新发心肌梗死的无影响，原因可能为随着年龄的增长，高血压、糖尿病、高脂血症等导致心肌梗死的其他危险因素的作用急剧增加，从而弱化了心房颤动对于心肌梗死的影响。
本研究存在以下优势：本研究数据来自开滦集团职工人群，样本量大、随访时间长，结果具有代表性。不足之处：（1）开滦集团以重工业为主，其职工男性占比明显多于女性；
（2）对于研究人群不排除短暂发生的心房颤动未被记录；
（3）极少数心房颤动患者服用抗凝药物可能降低了部分心肌梗死的发病风险，但早期中国人群心房颤动患者抗凝治疗比例非常低［31-32］。后续研究将针对不同情况进行入选研究人员的匹配，降低偏倚，以更多的显示真实世界。
总之，高血压、心房颤动和心肌梗死作为最为常见的心血管疾病，严重威胁人类健康和生命安全。高血压人群患心房颤动是新发心肌梗死的危险因素，特别是对于年龄≤60岁高血压人群，要做好上述疾病的科学管理，积极控制血压、治疗心房颤动，做好心肌梗死的一级预防及二级预防工作，为人民的生命健康做贡献。
作者贡献：岳博成、韩全乐提出研究思路，设计研究方案；
侯旗旗、吴寿岭、李康博进行相关论文检索；
岳博成、侯旗旗、杨波、吴铮、吴建美负责数据收集，参与人群查体，填写调查表；
侯旗旗、陈朔华负责论文数据整理与统计分析；
岳博成负责论文起草；
韩全乐负责最终版本修订，对论文整体负责。
本文无利益冲突。
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