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王红梅 叶长根 梁 斌 杨智军 刘佳兴
江西省赣州市第五人民医院消化内科，江西赣州 341000
尽管近年来急性静脉曲张出血（acute variceal hemorrhage，AVH）导致肝硬化患者的病死率有所改善，但它的6周病死率仍达15%～20%[1]。此外，AVH的再出血率和不良事件发生率高于非AVH患者，如溃疡出血[2]。据报道，在AVH第一次发作后的前6周内，早期再出血率为30%～40%[3]，第一年再出血率可达60%[4]。AVH是一种紧急情况，需要使用血管活性药物、抗生素、输血和静脉曲张结扎进行治疗[5]。最近一项meta分析称，内镜下静脉曲张套扎术（endoscopic variceal ligation，EVL）在减少再出血率、不良结局等方面优于内镜下静脉曲张硬化注射术[2]。然而，EVL治疗AVH后的长期预后等相关报道目前较少。因此，本研究通过长期随访，旨在探讨急性食管静脉曲张出血（acute esophageal variceal hemorrhage，AEVH）患者接受EVL治疗后的长期结局以及再出血的危险因素。
1.1 一般资料
回顾性分析2015年2月至2018年3月在赣州市第五人民医院收治的140例均诊断为AEVH且行EVL治疗的患者。纳入标准：①经活检证实或具有明显临床证据的肝硬化；
②既往无静脉曲张出血预防措施；
③无脾切除手术史。排除标准：①首次EVL治疗后随访时间不足3年或患者自觉退出；
②胃肠道出血；
③胃底静脉曲张出血。本研究经医院医学伦理委员会通过。
1.2 方法
采用EVL治疗时主要检查在出血发生率最高的食管远端5～7 cm区域。如果患者的血红蛋白（Hb）水平低于7 g/dL，则建议输血，目标水平为7～9 g/dL。此外，所有患者均以1 g/d的剂量静滴注射用头孢曲松钠（齐鲁制药有限公司，国药准字H37020573），最多给药1周。尽早开始使用血管收缩剂，每4～8小时静脉注射1～2 mg去氨加压素注射液（深圳翰宇药业股份有限公司，国药准字H20064093）。
1.3 观察指标
患者入院时记录以下临床资料：性别、年龄、肝功能分级、并发症（慢性肾病或肝癌）、Hb值和肝硬化病因学等。内镜检查记录红色征是否阳性、静脉曲张类型和曲张位置。所有患者均随访3年或直至死亡，主要观察指标为再出血和死亡的原因以及每位入组者的EVL随访情况。
1.4 诊断标准
中、大型食管静脉曲张分别被定义为直径为3～5 mm和＞5 mm的管状静脉通道[6]。再出血被定义为出院后发生明显的胃肠道出血，生命体征不稳定[（收缩压≤90 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）或脉搏≥110 bpm]、Hb显著下降、需要输血或经内镜证实的胃肠道出血。由于临床怀疑再出血可能需要再次内镜检查，因此本研究在再出血的定义中纳入了其他消化道出血，如消化性溃疡病、食管溃疡和Mallory-Weiss综合征等。
1.5 统计学方法
所得数据采用SPSS 23.0统计学软件进行处理。计量资料用均数±标准差（）表示，行t检验；
计数资料用[n（%）]表示，行χ2检验或Fisher确切概率法；
多因素分析采用logistic回归模型。P＜ 0.05为差异有统计学意义。
2.1 患者一般资料分析
本研究中男99例，女41例，平均年龄（55.41±9.83）岁，≥65岁者34例（24.29%）。患者的肝功能按Child-Pugh分级：A级20例（14.29%），B级64例（45.71%），C级56例（40%）。患 者合并慢性肾病者27例（19.29%），合并肝癌者25例（17.86%）。患者入院时的平均Hb为（99.33±29.62）g/L，发现97例（69.29%）有病毒感染，EVL发现红色征者65例（46.43%），大型静脉曲张者125例（89.29%），静脉曲张位于食管下部者68例（48.57%）。
2.2 EVL后再出血及死亡原因分析
随访截止，29.29%（41例）的患者发生再出血，主要为食管静脉曲张27例（65.85%），消化性溃疡7例（17.07%）。39.29%（55例）的患者发生死亡，其中15例（27.27%）为食管静脉曲张出血，12例（21.82%）因肝衰竭死亡，见表1。
表1 EVL后再出血及死亡原因统计[n（%）]
2.3 EVL后再出血的单因素分析
单因素分析显示，患者的性别、年龄、肝功能Child-Pugh分级、静脉曲张类型以及EVL随访与再出血发生相关，差异有统计学意义（P＜ 0.05），而其他参数与再出血无明显相关性，见表2。
表2 EVL后再出血的单因素分析
2.4 EVL后再出血的多因素分析
以是否发生EVL后再出血为因变量，与单因素分析有相关性的5项危险因素为自变量（赋值见表3）。logistic回归分析显示，肝功能Child C级（OR=3.793）、大型静脉曲张（OR=2.592）、未EVL随访（OR=4.813）与患者发生再出血具有相关性，是其独立危险因素（P＜ 0.05）。见表4。
表3 EVL后再出血的赋值说明
表4 EVL后再出血的Logistic回归分析
本研究结果表明，AEVH患者行EVL治疗后发生再出血是一种相当常见的并发症，本研究有29.29%的患者发生再出血，且3年病死率为39.29%，食管静脉曲张出血是其主要原因。在前人的研究中，AEVH再出血率差异较大。在对128例患者进行平均17.3个月的随访后，Lopes等[7]报道了38.4%的患者出现反复出血，肝功能Child C级的患者发生再出血和死亡患者则更常见。最近的一项对174例行EVL治疗的患者进行队列研究显示，1年累积再出血率和病死率分别为30%和26.6%。而在一项回顾性队列研究中，Cho等[8]发现在患者首次出血后行EVL治疗的2年内，AEVH再出血率明显更低（4.6%），EVL是曲张患者的有效治疗手段。
本研究中，肝功能Child-Pugh C级是3年内肝硬化患者再出血的独立危险因素，这一发现与其他研究相一致。事实上，Child-Pugh分级被证实为早期治疗AEVH患者失败的不良预后指标[9]。因此，肝损伤的严重程度是出血复发的重要预测因素，这也得到了其他研究者的支持，他们认为终末期肝病模型预示着患者再出血[10]。虽然这些研究关注的是患者的早期结局，但与本研究结果是相似的，表明肝脏状况是患者短期和长期复发出血的预后指标。
有研究表明，食管静脉曲张类型及红色征对再出血风险具有良好的预测价值[11]。与此相似的是，本研究单因素及多因素分析显示，小中静脉曲张的患者比大静脉曲张患者更容易根除，曲张类型大小是患者再出血的独立危险因素。本研究的另一个重要发现是，在未进行内镜随访的情况下，患者再出血率较高（70%），未进行二次EVL是患者再出血的独立风险，这一结果强调了对肝硬化患者进行内镜随访的必要性。目前的指南建议在控制静脉曲张出血急性发作后重复内镜检查，直到静脉曲张被根除；
之后，内镜筛查应在食管静脉曲张根除后1～3个月进行，并在6～12个月时再次筛查以检测出血是否复发[12]。
国内关于EVL后再出血的危险因素研究较为广泛。张妍等[13]认为，伴发门静脉血栓、大量腹水及肝功能Child-Pugh C级是内镜治疗术后早期再出血的独立危险因素。黄超等[14]的研究表明，国际标准化比值、Hb值、套扎数量是首次EVL术后早期再出血的单独预测指标。黄理等[15]的一项多因素logistic回归分析显示，曲张静脉数量、白蛋白、套扎点数、血钠及脾脏厚度是EVL治疗后早期再出血的独立影响因素。而姬翠英[16]认为凝血酶原时间、大量腹水、门静脉血栓形成、术后未应用普萘洛尔是EVL术后早期再出血的独立危险因素。陈斯阳[17]的多因素分析显示，存在大量腹水、凝血酶原时间延长、Child分级C以及低蛋白血症为EVL术后早期再出血发生的共同独立危险因素。以上与本研究有所不同，其研究对象均为肝硬化伴食管静脉曲张患者，而无论有无AEVH，且观察时间均为EVL术后6周内，也未对再出血原因进行分析。而与本研究更为契合的一项以178例乙肝肝硬化并发食管静脉曲张破裂出血的患者为研究对象，通过EVL术后随访12～54个月建立的Cox风险模型分析显示，Child-Pugh分级、腹水、糖化血红蛋白、空腹血糖水平和肝性糖尿病是EVL术后再出血的独立影响因素[18]。
综上所述，AEVH患者EVL术后反复出血是一种较为常见的并发症，显著增加了患者的病死率。除了缺乏EVL随访和食管静脉曲张类型之外，由Child-Pugh分级评估的肝脏状况是这些患者再出血的独立预后指标。因此建议在内镜下对出血性食管静脉曲张患者进行初步治疗后进行密切随访，尤应注意终末期肝病和大静脉曲张患者。
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