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马晓红,孟午生,曹永婷
北京市门头沟区医院内分泌科，北京 102300
2型糖尿病是一种慢性代谢性疾病，其特征表现为高血糖、胰岛素相对缺乏、胰岛素抵抗等，临床通常表现为口渴、尿频、体重减轻等，若血糖代谢紊乱或持续波动，可能造成心、脑、肾等多器官损害[1]。受高血糖状态的影响，糖尿病患者的血液黏稠度较高，血管内壁受损严重，会增加高血压的发病风险。原发性高血压通常没有具体病因，多在遗传、环境等因素综合作用下发病，以体循环动脉压升高为主要特征，高血压合并糖尿病在临床较为常见，而且容易并发肾损害。高血压和糖尿病并存会有相互促进的作用，使患者全身多个系统受到严重损害[2]。临床一般采用饮食调节，降血糖、降血压药物等治疗2型糖尿病合并原发性高血压，其中苯磺酸氨氯地平具有作用缓和、持续时间长及耐受性高等特点，可直接作用于血管平滑肌，能够降低外周血管阻力，使动脉血压下降，但治疗效果存在个体差异，很多患者治疗后血压仍不稳定，并且产生不良反应，导致病情进展[3]。胰激肽原酶具有扩张毛细血管、改善微循环障碍的作用，还能够激活纤溶酶，使血液黏度降低，防止血栓形成，常用来治疗糖尿病引起的肾病，也可用于高血压的辅助治疗[4]。本研究旨在探讨苯磺酸氨氯地平、胰激肽原酶联合使用对2型糖尿病合并原发性高血压患者转化生长因子-β1(TGF-β1)、骨桥蛋白(OPN)、基质金属蛋白酶抑制剂-1(TIMP-1)水平的影响，现报道如下。
1.1一般资料 将2019年7月至2021年7月该院收治的2型糖尿病合并原发性高血压患者共120例纳入研究，按简单数字表法随机分为对照组(n=60)与观察组(n=60)。两组一般资料对比，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性，见表1。所有纳入研究者均对本研究知情同意并签署知情同意书。本研究获得医院伦理委员会的批准。
表1 两组患者一般资料比较(n=60)
1.2纳入与排除标准 纳入标准：(1)符合《2型糖尿病基层诊疗指南(实践版·2019)》[5]和《高血压基层诊疗指南(实践版·2019)》[6]中的诊断标准；
(2)对本研究涉及的药物无过敏反应；
(3)精神正常、认知清晰。排除标准：(1)患有恶性肿瘤；
(2)患有免疫性疾病者；
(3)哺乳期或妊娠期女性。
1.3方法
1.3.1治疗方案 所有患者入院确诊后均予以饮食、运动、药物等综合治疗，口服盐酸二甲双胍缓释片(江苏苏中药业集团股份有限公司，国药准字H20051117，规格：0.5 g/片)控制血糖，0.5 g/次，2次/日，若血糖控制不佳，可增加剂量至1.0 g/次。对照组口服苯磺酸氨氯地平片(山东方明药业集团股份有限公司，国药准字H20066277，规格：5 mg/片)，按照2.5 mg/d的剂量服用，根据患者具体病情可调整用量，以10 mg/d为上限。观察组在对照组治疗方案的基础上口服胰激肽原酶肠溶片(武陟维尔康生化制药有限公司，国药准字H37022253，规格：120 U/片)，剂量为120～240 U/次，3次/d。所有患者均治疗12周。
1.3.2血压控制效果的观察 显效：治疗后血压恢复正常或收缩压(SBP)降低30 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)以上，舒张压(DBP)降低20 mm Hg以上；
有效：治疗后SBP有所降低，但不足30 mm Hg，或DBP降低10～20 mm Hg；
无效：未达到上述标准。总有效率=(显效例数+有效例数)/总例数×100%。
1.3.3血糖、肾功能指标的检测 分别于治疗前后测定两组血糖、肾功能指标。血糖指标的检测：抽取患者空腹静脉血3 mL，采用葡萄糖氧化酶法检测空腹血糖(FBG)，采用高压液相层析法检测糖化血红蛋白(HbA1c)。肾功能指标检测：抽取患者空腹静脉血3 mL，以3 500 r/min的速度离心5 min，分离血清，采用全自动生化分析仪测定血肌酐(Scr)、尿素氮(BUN)。
1.3.4TGF-β1、OPN、TIMP-1的检测 分别于治疗前后测定两组TGF-β1、OPN、TIMP-1水平。抽取患者空腹静脉血3 mL，以3 500 r/min的速度离心5 min，分离血清标本用于检测。检测采用酶联免疫吸附法。
1.3.5不良反应的观察 统计治疗期间两组发生倦怠、恶心呕吐、皮肤瘙痒等不良反应的情况。
2.1血压控制效果 观察组血压控制总有效率为93.33%，高于对照组的73.33%，两组间比较差异有统计学意义(χ2=8.640,P=0.003)，见表2。
表2 两组患者血压控制疗效比较[n=60，n(%)]
2.2血糖、肾功能指标的检测 治疗前两组FBG、HbA1c、Scr、BUN比较，差异无统计学意义(P>0.05)；
治疗后两组FBG、HbA1c、Scr、BUN均低于治疗前(P<0.05)，并且观察组Scr、BUN低于对照组(P<0.05)。见表3。
表3 两组患者血糖、肾功能指标比较
2.3TGF-β1、OPN、TIMP-1水平 治疗前两组TGF-β1、OPN、TIMP-1水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)；
治疗后两组TGF-β1、OPN、TIMP-1水平均低于治疗前(P<0.05)，并且观察组上述3项指标均低于对照组(P<0.05)。见表4。
表4 两组患者TGF-β1、OPN、TIMP-1水平比较
2.4不良反应的发生情况 治疗期间观察组不良反应总发生率为5.00%，对照组为13.33%，两组间比较差异无统计学意义(χ2=2.502，P=0.114)，见表5。
表5 两组患者不良反应比较[n=60，n(%)]
中老年人容易患糖尿病和高血压，病因通常与饮食不当、缺乏锻炼、高血脂等因素有关。随着人们生活水平不断提高，2型糖尿病合并原发性高血压的发病率逐渐升高。糖尿病和高血压在病因、影响及危害等方面存在共通性，二者同属心脑血管事件和肾脏疾病发生、发展的重要危险因素，合并出现可加重心脑血管、肾脏等多器官受损程度，加速功能衰竭[7-8]。受高血糖状态影响，糖尿病合并高血压患者的血液较为黏稠，会严重损害血管壁，血管阻力由此变大，导致血压进一步升高，加重病情发展[9]。因此，临床在治疗糖尿病合并高血压时，需要同时控制血糖和血压水平变化，减少肾脏细胞外基质沉积、抗肾间质纤维化，以提高患者的整体治疗效果。
氨氯地平具有降压作用平稳、作用时间长的特点，可降低疾病发展为肾病的风险，常用来治疗糖尿病合并高血压，但单一使用效果欠佳，临床通常需联合使用其他药物进行治疗[10]。胰激肽原酶肠溶片可直接作用于血管平滑肌，降低外周血管阻力，从而达到降低血压的目的；
其可通过激活纤溶酶降低血液黏度，通过激活磷脂酶A2防止血小板聚集，预防血栓形成，进而改善局部微循环；
其还可有效扩张肾脏小动脉，提高肾小球滤过率，减少尿蛋白水平，从而保护肾脏[11-12]。本研究结果显示，治疗后观察组血压控制总有效率高于对照组，Scr、BUN均低于对照组，提示苯磺酸氨氯地平联合胰激肽原酶治疗2型糖尿病合并原发性高血压患者具有显著效果，可改善肾功能。
TGF-β1可调控细胞增殖、分化、凋亡等，在肾脏纤维化的形成过程中具有重要作用，其浓度越高，患者肾损害程度越严重。OPN属于成血管因子，存在于人体多种组织和体液中，参与细胞黏附、凋亡以及血管形成等过程，可促进内皮细胞增殖，其异常表达可能与肾功能障碍有关。TIMP-1属于机体内存在最为广泛的组织金属蛋白酶抑制剂，主要表达在肾小管上皮细胞细胞质中，在糖尿病的发病机制中起着至关重要的作用，其水平下降对靶器官有保护作用[13-14]。本研究结果显示，治疗后观察组TGF-β1、OPN、TIMP-1均低于对照组，提示苯磺酸氨氯地平联合胰激肽原酶治疗2型糖尿病合并原发性高血压患者可降低TGF-β1、OPN、TIMP-1水平，有助于病情恢复。糖尿病患者的高血糖状态会严重损害机体心脑血管和肾脏器官，导致糖尿病肾病等疾病发生，严重危及患者生命，而胰激肽原酶的药理作用机制包含以下几点：(1)降解激肽原，生成激肽，发挥扩张血管、改善血管通透性、增加血流量的作用；
(2)促使血管内皮细胞产生前列环素，发挥抑制血小板聚集的作用；
(3)提高纤溶活性，减少血浆中纤维蛋白水平，预防血栓形成；
(4)降低血管阻力，减少心肌细胞损伤，起到增强心肌收缩力、改善心功能的作用，从而减轻肾组织炎性损伤，保护心脑血管及肾脏等器官，改善血管内皮功能，防止糖尿病血管并发症的发生[15-16]。此外，本研究结果还显示，治疗期间两组不良反应总发生率无明显差异(P>0.05)，提示苯磺酸氨氯地平联合胰激肽原酶治疗2型糖尿病合并原发性高血压患者的安全性良好，并未增加不良反应的发生风险。
综上所述，苯磺酸氨氯地平联合胰激肽原酶治疗2型糖尿病合并原发性高血压患者具有显著疗效，可改善肾功能，降低TGF-β1、OPN、TIMP-1水平，且安全性良好，可在临床治疗中推广应用。
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