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华敏敏 夏 磊 霍婉莹 张彦华 徐发林
郑州大学第三附属医院新生儿科（河南郑州 450052）
先天性乳糜胸（congenital chylothorax，CC）是一种导致新生儿呼吸困难的罕见疾病，发病率约为1/24000[1]，男多于女，系淋巴系统先天性发育结构异常，由于胸导管或胸腔内大淋巴管破裂、梗阻致使乳糜液积聚在胸膜腔[2]。乳糜液主要由脂肪、胆固醇、糖、电解质、蛋白质（包括较多的免疫球蛋白、白蛋白）和丰富的淋巴细胞组成，持续的乳糜液丢失在产前可导致胎儿水肿、羊水过多和胎儿死亡，出生早期可引起严重的窒息和呼吸窘迫，而治疗策略通常是支持性的，病死率高[3]。因发病率低，目前文献多以案例报道为主，缺乏针对该病临床特点及预后影响因素的研究，因此本研究目的是通过对本院收治的60例CC新生儿的临床病例资料进行回顾性分析，总结其临床特点，确定早期死亡的危险因素，随访存活患儿，探讨保守治疗的远期预后，旨在为CC新生儿的诊治提供参考。
1.1 研究对象
回顾性分析2012年1月至2022年5月在郑州大学第三附属医院新生儿重症监护室收治的CC患儿的临床资料。纳入标准：①确诊为CC[4]的患儿；
②症状开始时日龄＜28 d；
③入院年龄＜2个月。排除标准：①发病前有脐静脉置管、深静脉置管、经外周中心静脉置管、手术及外伤史的患儿；
②临床资料不完整。
本研究获医院医学伦理委员会审核批准[(2022)医伦审第153号]。
按胎龄分为早产儿组和足月儿组，比较其临床特点；
按结局分为存活组和死亡组，确定CC患儿早期死亡的危险因素，分析存活患儿的治疗方式和远期结局。
1.2 方法
临床资料收集通过电子病案管理系统查阅病历，记录母孕期及新生儿情况，包括性别、胎龄、出生体重、分娩方式、母亲年龄、是否产前使用类固醇激素、是否产前诊断胸腔积液、产前诊断胎龄、产前胸腔积液部位、是否宫内治疗、出生时有无窒息、是否在产房插管、是否在复苏时胸穿、生后胸腔积液部位、有无胎儿水肿、胸水白细胞计数、白蛋白水平、治疗方式（保守治疗或手术治疗）、住院结局等，并电话随访存活患儿的情况。
1.3 统计学分析
采用SPSS 25.0 统计软件进行分析。计量资料符合正态分布的数据以均数±标准差表示，两组间比较采用两独立样本t检验；
非正态分布的以M（P25～P75）表示，组间比较采用秩和检验。计数资料以例数（百分比）表示，组间比较采用χ2检验或Fisher精确概率法检验。采用二元logistic回归分析CC新生儿患者早期死亡的危险因素。以P＜0.05为差异有统计学意义。
2.1 一般情况
研究期间共收治乳糜胸患儿71例，符合排除标准11 例，其中经外周中心静脉置管术后2 例，脐静脉置管术后1例，深静脉置管术后1例，动脉导管结扎术后2例，左膈疝术后1例，食管狭窄球囊扩张术后1 例，临床资料不完整3 例，最终纳入分析60 例。男36例、女24例，胎龄36.7（34.7～38.8）周，出生体重3 160.0（2 755.0～3 645.0）g，早产儿31例，足月儿29例。产前诊断胸腔积液52例，产前诊断胎龄（32.8±4.4）周，其中进行胎儿胸膜腔穿刺术和/或胎儿胸膜腔-羊膜腔分流术13 例，初次宫内治疗胎龄（32.7±2.3）周。出生时窒息31例，在产房插管27例，复苏时胸腔穿刺8例，双侧胸腔积液30例，胎儿水肿19例，低蛋白血症29例，合并先天性乳糜腹14例，合并先心病/染色体异常12例。
本组病例均采取了保守的治疗措施，死亡11例，均于生后1 周内死于呼吸衰竭，存活49 例，电话随访存活患儿，因家属电话无应答导致失访3例，截至2022年9月，1例复发，其于3岁4个月、3岁6个月各复发1次，予以保守治疗后痊愈，现9岁5个月，体健，其余45例无复发，中位年龄2.9（1.4～4.5）岁，均情况良好。
2.2 早产儿组和足月儿组临床特点比较
与足月儿组相比，早产儿组男性比例较低，出生体重较轻，宫内治疗、胎儿水肿、窒息、在产房插管、机械通气、双侧胸腔积液、白蛋白＜ 30 g/L、合并先天性乳糜腹以及死亡比例均较高，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表1。
表1 早产儿组和足月儿组临床特点比较
2.3 先天性乳糜胸新生儿早期死亡的危险因素分析
与存活组相比，死亡组胎龄＜37 周、白蛋白＜30 g/L、胎儿水肿的比例较高，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表2。
表2 死亡组与存活组间CC新生儿临床特点比较[n (%)]
二元多因素logistic回归分析发现，胎儿水肿是CC新生儿早期死亡的独立危险因素（P＜0.05）。见表3。
表3 CC新生儿早期死亡危险因素的logistic回归分析
先天性乳糜胸是新生儿胸腔积液的最常见原因[5]，多数发生在胎儿期，亦是原发性胎儿胸腔积液（fetal hydrothorax，FHT）最常见的原因[6]，多在妊娠中晚期发生，大多在产前可经超声检查发现胸腔积液，胸腔积液积累到一定程度可严重影响胎儿的发育，甚至致死。目前重度原发性FHT（胸腔内液体量超过胸腔体积的50.0%）可进行宫内胸膜腔穿刺术和/或胸腔-羊膜腔分流术来减少胸腔积液量，促进胎肺扩张，缓解对胎心的压迫，进而改善预后[7-8]。本研究中13例CC患儿因重度原发性FHT进行了宫内干预，3例经历了多次宫内胸膜腔穿刺术，考虑与乳糜液在胸穿后重新积聚有关，2 例因大量腹腔积液同时进行了宫内腹腔穿刺术，抽出的腹水经化验均证实为先天性乳糜腹。先天性乳糜腹较CC 发病率低，两者同时出现的情况更为罕见，本研究中合并先天性乳糜腹14 例，早产儿比例较高，原因有待进一步研究，多数保守治疗可痊愈[9]，少数需手术治疗。
国外的一项综述显示，79.0%的CC新生儿的胸腔积液为双侧，这可能与胸导管的破裂位置有关，胸导管起源于腹膜后的乳糜池，经过主动脉裂孔进入胸腔后转至中线右侧，通常在4～5 胸椎水平由右胸跨至左胸，这段胸导管的破裂会导致乳糜液漏至两侧胸膜腔[10]。本研究显示早产儿双侧胸腔积液的比例较足月儿高，与相关研究报道一致[11]，窒息及在产房插管复苏的概率亦较高，考虑与早产儿肺本身发育不成熟，双侧胸腔积液导致肺不张的程度较重有关。故CC 新生儿分娩时，尤其是早产儿，需做好充分的窒息复苏准备，及早行胸腔穿刺术抽取胸腔积液促肺复张[12]，必要时可在产房插管、正压通气来改善氧合，以减少窒息对重要脏器的损伤。
CC 患儿病死率介于20.0%～50.0%[3]，本组患儿在积极治疗的情况下死亡11 例，病死率18.3%，均于生后早期死于呼吸衰竭。单因素分析显示早产、白蛋白＜ 30 g/L、胎儿水肿均为CC新生儿早期死亡的危险因素，出生体重并不影响CC 新生儿的生存结局，二分类logistic 回归分析表明胎儿水肿是CC新生儿早期死亡唯一的独立危险因素，与相关研究结果不一致[13-14]。胎儿水肿是指胎儿软组织及体腔积液，超声表现为≥2处的胎儿体腔异常体液，包括胸腔积液、腹腔积液、心包积液及皮肤水肿（皮肤厚度＞5 mm）；
按照病因分为免疫性水肿和非免疫性水肿（nonimmune hydrops fetalis，NIFH），NIFH占胎儿水肿的90.0%以上，是各种病因引起疾病的晚期表现，预后不良[15-16]。CC是NIFH的原因之一，NIFH患儿易发生出生窒息且复苏困难[17]，合并NIFH 的CC 患儿死亡率高达60.0%～98.0%[18]。有研究主张合并NIFH 的CC 患儿应接受宫内干预，有助于提高Apgar 评分、缩短机械通气时间及并发症[19]。而也有研究报道NIFH 并不影响CC 新生儿整体的存活率，但CC 新生儿需要在产房引流胸水及新生儿初期进行积极的机械通气[20]。本研究中CC 早产儿NIFH 的比例较高，原因考虑如下：①CC 患儿由于蛋白质大量丢失到胸膜腔而引发全身性低蛋白血症，早产儿更严重，血管内渗透压降低更明显；
②早产儿双侧胸腔积液的比例高，CC患儿胸腔积液为双侧时，胎儿水肿的可能性有增加的趋势[20]，可能与双侧胸腔积液压迫纵膈阻碍静脉回流的占位效应更明显有关。
针对CC尚没有诊治共识或管理指南，研究报道新生儿乳糜胸保守治疗成功率为20.0%～80.0%[2,18]，但保守治疗多久定义为失败尚不明确，本组病例均行保守治疗，即禁食、全肠外营养、胸腔闭式引流、富含中链三酰甘油的配方奶、呼吸支持、免疫支持等，治愈率81.7%，绝大多数存活患儿乳糜胸未复发，远期预后良好，这与相关研究结果一致[21-22]，提示胸导管愈合或淋巴侧支循环一旦形成，不易出现病情反复发作。
综上所述，CC 早产儿更容易出现窒息、胎儿水肿、低蛋白血症、双侧胸腔积液、先天性乳糜腹，在产房插管、机械通气及死亡的比例亦高于足月儿；
胎儿水肿是CC 患儿早期死亡的独立危险因素；
保守治疗的远期预后良好。当然，限于本研究为单中心，且样本量小，研究结果的意义主要是为以后更广泛、深入研究提供思路，需大样本量的多中心研究才能得出更准确的结论。
