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王乾辉 王 真 沈 剑
四川省成都市第三人民医院(成都市呼吸健康研究所)呼吸与危重症医学科 610031
慢性心功能不全(Chronic heart failure，CHF)亦称慢性心力衰竭，是指负荷过重、心肌舒缩障碍、炎症等引起的心排量降低、心肌功能改变、心室充盈功能低下的临床综合征，表现为呼吸困难、乏力等。该病可以稳定、恶化或失代偿，常引起多脏器功能损害，是导致住院率和死亡率增高的危险因素[1]。多脏器功能损害(Multiple organ dysfunction，MOD)是指短时间内由某种诱因激发造成序贯或同时发生≥2个器官功能损害的病症，CHF患者并发MOD严重影响生存质量，危及患者生命。因此，探寻预测CHF并发MOD的客观因子、指导临床防治尤为重要。乙醛脱氢酶2(Aldehyde dehydrogenase 2，ALDH2)是乙醇代谢通路的关键酶，近年来研究[2-3]发现，ALDH2可减弱氧化应激对细胞的损伤，并参与心血管疾病的病理生理过程，对心肌病起到保护作用；
但目前关于其在CHF并发MOD中的研究尚少，基于此，本研究探讨CHF合并MOD患者中血浆ALDH2活性表达及预测价值，以期为临床防治提供参考，现将结果报道如下。
1.1 临床资料 选取2020年1月—2021年12月本院诊治的CHF患者91例，根据是否合并MOD分为：CHF组(51例)、CHF合并MOD组(40例)；
并选取同时期无CHF的MOD患者46例作为MOD组，体检健康者42例为健康组。(1)纳入标准：①CHF、MOD分别符合《2016 ESC急慢性心力衰竭诊断和治疗指南》[4]、《老年多器官功能障碍综合征中西医结合诊疗专家共识》[5]中诊断标准；
②受试者知情并参与本研究。(2)排除标准：①内分泌系统疾病或免疫缺陷；
②血液系统疾病；
③恶性肿瘤；
④近1个月服用免疫抑制剂、糖皮质激素等影响本研究结果的药物；
⑤神经退行性改变。CHF组男29例，女22例；
年龄42～71岁，平均年龄(57.21±7.68)岁；
病程1～8年，平均病程(2.69±0.42)年。MOD组男27例，女19例；
年龄44～73岁，平均年龄(57.98±7.76)岁；
MOD分型：Ⅰ型29例，Ⅱ型17例。CHF合并MOD组男23例，女17例；
年龄43～74岁，平均年龄(58.19±7.82)岁；
CHF病程1～9年，平均病程(2.78±0.49)年；
MOD分型：Ⅰ型25例，Ⅱ型15例。健康组，男23例，女19例；
年龄45～72岁，平均年龄(57.46±7.71)岁。各组性别、年龄等一般资料差异无统计学意义(P>0.05)。本研究征得院医学伦理委员会批准。
1.2 方法 所有受试者入院后均采集空腹清晨肘静脉血液5ml(CHF组、MOD组、CHF合并MOD组患者均于入院后、治疗前采集血液样本)，置入含有75IU肝素钠的抗凝血浆管中，1h内以3 000r/min速率离心30min，提取血浆，-80℃冰箱中存留备测。6h内采用全自动多功能酶标仪(美国Molecular Devices公司，型号Emax)，通过人ALDH2酶联免疫吸附实验检测试剂盒(上海杰美基因医药科技有限公司)测定血浆ALDH2活性水平；
采用日立7600全自动生化仪及配套试剂测定血浆LP(a)、HDL-C水平。具体操作参照试剂盒说明进行。比较各组血浆ALDH2、LP(a)、HDL-C水平，并纳入“CHF是否合并MOD”的单因素及多因素Logistic回归分析，分析各指标对CHF合并MOD的影响；
并分析ALDH2与LP(a)、HDL-C的相关性；
最后采用受试者工作特征曲线(ROC曲线)评估各指标预测CHF患者并发MOD的价值。
2.1 四组血浆ALDH2、LP(a)、HDL-C水平比较 单因素方差分析显示，四组血浆ALDH2、LP(a)、HDL-C水平比较差异有统计学意义(P<0.05)。两两对比LSD-t检验显示，血浆ALDH2、HDL-C水平在CHF合并MOD组
表1 四组血浆ALDH2、LP(a)、HDL-C水平比较
2.2 CHF合并MOD的单因素分析 单因素分析显示，年龄、NYHA心功能分级、高血压以及血浆ALDH2、LP(a)、HDL-C水平与CHF患者并发MOD有关，差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。
表2 CHF合并MOD的单因素分析
2.3 CHF合并MOD的多因素分析 以“是否合并MOD”为因变量，以年龄、NYHA心功能分级、高血压、ALDH2、LP(a)、HDL-C为自变量，进行多因素Logistic回归分析显示，血浆ALDH2、HDL-C升高是CHF并发MOD的保护性因素(P<0.05)，LP(a)升高是危险因素(P<0.05)；
而年龄≥60岁、NYHA心功能Ⅲ～Ⅳ级、有高血压并非CHF并发MOD的独立危险因素(P>0.05)。见表3。
表3 CHF合并MOD的Logistic回归分析
2.4 ALDH2与LP(a)、HDL-C的相关性分析 Pearson相关性分析显示，ALDH2与LP(a)呈显著负相关(r=-0.691，P<0.01)，与HDL-C呈显著正相关(r=0.448，P<0.01)。见图1～2。
图1 ALDH2与LP(a)呈显著负相关
图2 ALDH2与HDL-C呈显著正相关
2.5 血浆ALDH2、LP(a)、HDL-C水平对CHF患者并发MOD的预测价值 根据Logistic回归分析结果拟合多指标预测模型：三项联合=ALDH2+0.212/(-2.532)*LP(a)+(-4.467)/(-2.532)*HDL-C。纳入ROC曲线分析显示，血浆ALDH2预测CHF并发MOD的AUC为0.947，预测准确性高于LP(a)、HDL-C(均AUC=0.796)，而三项联合AUC为0.956，提示三项联合可提高预测准确性。以ROC曲线靠左上方约登指数的最大切点作为最佳临界值，该点预测CHF并发MOD的敏感度、特异度；
提示ALDH2预测价值高于LP(a)、HDL-C，而三项联合可提高单项指标的预测价值。见图3～4、表4。
图3 LP(a)预测CHF并发MOD的ROC曲线
图4 ALDH2、HDL-C及三项联合预测CHF并发MOD的ROC曲线
表4 ALDH2、LP(a)、HDL-C及三项联合对CHF并发MOD的预测价值
ALDH2是机体位于线粒体内的ALDH家族成员之一，相对于胞质中同工异构酶而言其对乙醛代谢活性最强。ALDH2主要存在于肝脏，在脑、肺、肾脏、心脏等器官组织中亦有表达，其具有517个氨基酸多肽，在生物体内以第12号染色体(12q24.2)编码形成前体蛋白，具有酯酶、脱氢酶、还原酶活性。Mali等[6]研究表明，ALDH2在机体发生氧化应激反应时可通过催化乙醛、抗氧化保护细胞，利于减少心肌细胞损害。另有资料显示[7]，心肌ALDH2在正常大鼠中表达高，在CHF大鼠中随病情进展呈下降趋势。提示ALDH2可能参与心肌细胞重构抑制，保护心脏功能，延缓CHF进程。但目前对CHF并发MOD患者ALDH2表达的系统研究鲜有。
本研究数据显示，CHF合并MOD组血浆ALDH2表达低于MOD组，且MOD组低于CHF组，三组水平均低于健康组。提示ALDH2随脏器功能变化而改变，以CHF合并MOD患者为较低表达。且ROC曲线分析显示，血浆ALDH2预测CHF并发MOD的AUC为0.947，敏感度、特异度为82.5%、97.8%，最佳临界值4.01U/L，预测价值较高。分析在于：CHF并发MOD的重要机制为机体多种内源性炎症介质过度释放诱发的炎症反应；
各介质的激动与释放可形成逐级放大、失控状态的连锁反应，导致远距离组织细胞损害，进而造成MOD[8]。故炎症介质在患者病理变化过程中具有关键作用。而氧化应激是炎症反应的重要次级结果，相关研究表明[9]，ALDH2活性改变将明显影响体内氧化应激表达。4-羟基壬烯醛(4-Hydroxynonenal，4-HNE)是氧化应激代谢产物，研究表明多余4-HNE可引起炎症反应，对机体多器官存在损害[10]。而ALDH2可经过对4-HNE的代谢降解减轻氧化应激损害，进而减少器官组织损伤。Yokoyama等[11]研究表明，ALDH2可减少酒精诱发的肝脏假小叶形成等肝组织结构变化所致的肝损害。另外研究表示[12]，ALDH2可促使ERK/MAPK通路活化，避免高氧诱导的肺上皮细胞死亡，有助于防治肺损伤。上述均提示ALDH2对脏器功能存在影响，故监测ALDH2表达有助于反映机体氧化应激水平及器官组织功能，提示CHF患者状况及并发MOD风险，有助于临床及时防治。
此外，本研究中ALDH2与LP(a)呈显著负相关，与HDL-C呈显著正相关；
ALDH2、HDL-C升高是CHF并发MOD的保护性因素，LP(a)升高是危险因素。提示ALDH2对CHF合并MOD患者的影响可能与调节LP(a)、HDL-C表达有关。有关研究表明[13]，合并ALDH2基因突变患者血浆LP(a)水平高于33mg/dl，显著高于冠心病罹患风险阈值。说明合并ALDH2基因突变可能通过上调机体LP(a)表达进而增加冠心病发生风险。另有资料显示[14]，HDL-C水平降低，氧化应激反应增强，可加重内皮细胞、器官组织损害，且影响心脏疾病的发展。而ALDH2作用下，其水平降低，抗氧化应激能力减弱，HDL-C可氧化成为氧化高密度脂蛋白，进而下调HDL-C水平。由此推断ALDH2可能与LP(a)、HDL-C共同参与CHF患者并发MOD的过程。进一步ROC曲线分析显示三项指标联合预测(AUC为0.956，敏感度77.5%，特异度99.3%)能够提高ALDH2单项预测的临床价值，且考虑LP(a)、HDL-C为临床常用监测指标，检测方便快捷，有助于协同ALDH2综合评估患者状况，为临床防治提供指导。而对于是否通过调节ALDH2水平发挥其保护性作用以及具体作用机制还有待通过动物实验明确。
综上所述，ALDH2与LP(a)、HDL-C显著相关，可能与LP(a)、HDL-C共同参与CHF患者并发MOD的过程；
三项指标联合检测能够提高对CHF并发MOD的预测价值，为临床防治提供了新的靶点与思路，临床可加强动态监测。本研究不足为样本量小、单中心，故对上述结果还有待进一步做大样本、多中心的研究验证。
