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赵 娟 邹春波
江苏省泰州市人民医院肾内科 225300
急性肾损伤(AKI)是临床上严重疾病的常见并发症，短期内引起肾功能减退，AKI发作后也可能会持续性损害肾脏功能，转变成慢性肾脏病甚至是依赖透析的终末期肾病(ESKD)，AKI肾功能恢复的程度会明显影响这些治疗终点，因此，尽可能恢复肾功能是预防和治疗AKI的目标[1]。研究报道，急性肾损伤发展成慢性肾脏病的机制包括在肾组织坏死感染过程中，增加组织炎症反应，进而引起肾间质纤维化[2]。肾脏纤维化实际上是很多肾脏疾病发展到终末期的标志。最近的研究表明低氧在急性肾损伤发展到慢性肾脏病导致肾纤维化发展过程中起了关键作用[3]，本文综述了低氧诱导因子(HIF)在缓解急性肾损伤的进展中的作用，探索HIF-1α缓解急性肾损伤的作用机制。
1.1 HIF的分型 HIF在肾脏低氧适应性疾病中发挥重要作用，在结构上，HIF属于基本的螺旋—环—螺旋转录因子，由低氧诱导型α-亚基和组成性表达的核β-亚基组成，在哺乳动物基因组中，HIF分为三种基因亚型(HIF1-3)。在正常的氧气条件下，HIF-α亚基受到一组称为HIF脯氨酰羟化酶(PHD)的严格调控。PHD是非血红素铁和2-氧代戊二酸酯依赖性双加氧酶，可在特定脯氨酸残基处羟化HIF-α亚基[4]。在低氧条件下，PHD的酶活性受到抑制，未修饰的HIF-α不会降解，而是与HIF-β及其转录共激活因子(如CBP/p300)形成功能复合体。该复合物与低氧反应元件结合并转录调控众多HIF调控的基因，从而在细胞水平上产生了许多针对低氧的代偿反应。α亚基由三个基因编码：HIF-1α、HIF-2α和HIF-3α，三者结构极为相似， 但是各自功能仍有区别[5]， HIF-1α在低氧情况下稳定地积聚在细胞核中负责转录糖酵解相关酶和凋亡调节蛋白，作为氧稳态的主要调节剂，与HIF-1β的DNA结合并刺激其靶基因的转录[6]。由此得出结论，HIF-1α激活了低氧适应性反应中必不可少的基因，减少细胞对氧气需求，并增加氧气输送和组织供氧的途径。
1.2 HIF-1α的功能
1.2.1 低氧主要通过许多靶基因的HIF-1α激活低氧信号通路，例如促红细胞生成素、乳酸脱氢酶、血管内皮生长因子(VEGF)，从而介导血管生成，促进新陈代谢和细胞增殖，激活糖酵解酶的转录等为组织补充血液和氧气的过程[7]。HIF-1α是在体内和体外最有效的促血管生成因素之一[8]，能改善局部微循环，通过影响血管生长和功能，增加O2的运输并调节O2利用。活性氧(ROS)在低氧时起第二信使的作用，可以稳定HIF-1α蛋白，诱导血管生成因子的产生，表明内源性ROS通过HIF-1α的表达来上调VEGF[9]，为研究AKI中HIF-1α的肾脏保护作用提供了强有力的依据。
1.2.2 HIF-1α在炎症反应中起着至关重要的作用， HIF-1α可以通过增强细胞氧化还原的能力，从而抑制低氧时线粒体产生ROS。细胞中存在大量的氧化还原活性三肽谷胱甘肽，吸收自由基并维持蛋白质的氧化还原状态。研究表明，HIF-1α有助于增加谷胱甘肽的合成，HIF-1α既负责上调直接参与谷胱甘肽生物合成的酶，又负责上调参与谷胱甘肽三个组成氨基酸的生物合成的酶[10]。HIF-1α增强了细胞的抗氧化防御能力，使低氧时细胞线粒体的ROS产生最小化，进而在肾脏炎症反应过程中发挥重要作用。
1.2.3 激活 HIF-1α通路能稳定线粒体的结构和功能，增强能量代谢，并增强线粒体呼吸功能和呼吸酶活性而保护细胞自身[11]。线粒体是细胞内的细胞器，在细胞利用ATP进行能量转换的过程中至关重要，也能在启动细胞凋亡中起关键作用。维持线粒体的稳态对于细胞的存活至关重要，线粒体自噬是一种保护性机制，可在暴露于不同刺激降解溶酶体中受损的线粒体。最近的研究已经证实，线粒体自噬在细胞坏死病的调控中起着至关重要的作用，在成神经细胞中，强心苷激活线粒体自噬抑制了线粒体膜电位的耗散、线粒体通透性转换孔(mPTP)的开放和细胞的坏死。在慢性阻塞性肺疾病的进展过程中，线粒体的自噬还可以减少由于暴露于烟雾而导致坏死性死亡的人肺动脉内皮细胞的数量，在心衰发展的过程中线粒体自噬的缺失增加了mPTP 的开放，最终导致心肌细胞坏死[12]。增强肾组织线粒体自噬可能对急性肾损伤也有保护作用。目前已有研究表明顺铂可诱导人近曲肾小管上皮细胞的线粒体自噬作用，避免损伤的线粒体释放活性氧或促凋亡物质等而对细胞造成进一步的损伤，维持细胞内环境的稳态，从而改善肾小管细胞毒性损伤，减少更多的细胞凋亡[13]。
上述结果表明，在肾脏缺氧的发生过程中，HIF-1α可通过介导血管生成为肾脏提供氧气，改善肾脏微循环，为延缓肾脏纤维化提供重要作用，并且低氧情况下增加氧化还原的能力降低炎症反应。最重要的是，稳定线粒体的结构与功能促进线粒体自噬，进而缓解AKI。
2.1 改变线粒体的分布、运动、形态 线粒体是影响细胞内氧气供应的重要细胞器，是三磷酸腺苷(ATP)的主要生产中心。低氧是导致线粒体网络分布发生改变的少数生理刺激之一，均已报道为向核的逆行重新分布，线粒体运动沿着微管(MT)发生逆行(朝向MT负端)或顺行(朝向MT正端)。细胞中过表达线粒体运动调节剂(HUMMR)会导致线粒体运输异常，低氧使HIF-1α明显诱导上调HUMMR，HUMMR与线粒体蛋白Miro-1和Miro-2相互作用，这对于介导线粒体运输至关重要。敲除低氧神经元的HUMMR或敲除HIF-1α可显著降低轴突中线粒体的含量，改变线粒体运输和分布[14]。另外，HIF-1α改变线粒体的运动分布，其中最广泛研究的联系是细胞内Ca2+，当细胞内Ca2+升高时，会阻止许多细胞类型中基于微管的线粒体运动[15]，这可能与HIF-1α促进Ca2+的细胞间突触运动有关。
2.2 调节线粒体的自噬 在常氧状态下，线粒体形成管状网络，有利于氧化磷酸化和ATP的产生。在低氧条件下，线粒体发生裂变并以单细胞器的形式出现促进本身吞噬，并且可以使ROS的产生保持在较低的生理水平[16]。线粒体功能主要受细胞内ROS和线粒体膜电位的影响，ROS的产生主要来自线粒体，研究发现肾脏糖基化终产物(AGEs)可以影响细胞功能并通过 ROS 激活自噬，而自噬反过来可以保护细胞免受 AGEs 引起的功能障碍[17]。线粒体功能障碍增加了ROS的产生，并且通过增加线粒体DNA的突变，线粒体功能障碍加剧的“恶性循环”促进了自噬，从而降低ROS的整体含量[18]。线粒体自噬是唯一确定的线粒体更新机制，并且与低氧密切相关。线粒体自噬受体 (NIX)在低氧时高度上调，并定位于线粒体，线粒体结合的NIX与自噬小体定位的微管相关蛋白轻链3 (LC3)相互作用，形成线粒体-NIX-LC3-自噬小体复合物，导致线粒体自噬[19]。自噬是一种保守的细胞进化途径，负责将细胞物质递送至溶酶体使其降解，自噬能力下降与应激反应与衰老失调相关，肾脏中线粒体的自噬还可以防止溶酶体破裂引起的炎症损伤进一步强烈激活炎症[20]。研究证明线粒体自噬是由低氧诱导的，该过程需要HIF-1α依赖的BCL-2相互作用蛋白3(BNIP3)以及哺乳动物自噬蛋白Beclin-1和自噬相关蛋白5(Atg5)的组成型表达[21]。BNIP3、LC3-Ⅱ及 Beclin-1 、Atg5为自噬激活的常用检测指标。BNIP3与Beclin-1竞争与BCL-2的结合，从而释放Beclin-1来激活自噬。在低氧条件下，HIF-1α的过表达可增强低氧诱导的自噬，而抑制HIF-1α则可抑制自噬，这归因于HIF-1α调节BNIP3的表达[22]。在正常的生理条件下，BNIP3的表达水平较低，但在低氧的条件下，HIF-1α介导的BNIP3表达水平急剧增加，此外，BNIP3是线粒体自噬受体，被认为是低氧诱导的线粒体自噬的重要信号分子，BNIP3启动子具有两个HIF-1α结合位点，相对于翻译起始密码子，位于-234处的位点是低氧和HIF-1α进行反式激活所必需的。相关文献报道，稳定HIF-1α表达可能通过促进心肌组织LC3-Ⅱ、BNIP3表达增强心肌细胞线粒体自噬，发挥对Ⅰ型糖尿病大鼠低氧心肌的保护作用[23]。自噬通过清除受损的细胞器如破碎的线粒体、错误折叠的蛋白质、细胞内病原体，在维持细胞内外平衡中发挥重要作用。增强自噬可使细胞损伤最小化，并加速组织恢复[24]。以上说明，HIF-1α诱导线粒体自噬对肾脏具有保护作用,深入研究低氧条件下HIF-1α诱导线粒体自噬的具体机制有可能为疾病的诊治提供新的方向。
2.3 促进线粒体的融合与裂变 线粒体融合蛋白(OPA1)是与线粒体融合和延伸相关的蛋白质，而线粒体裂变蛋白(DRP1)是线粒体裂变中的关键分子，这是线粒体降解成线粒体片段的重要因素[25]。线粒体是网状结构裂变，裂变允许线粒体在整个细胞内分布，并在某些情况下通过释放细胞色素C促进细胞凋亡[16]，DRP1是线粒体裂变过程中最核心的蛋白，减弱DRP1的磷酸化，从而促进了裂变。DRP1和OPA1表达的变化不仅与线粒体动力学有关，而且与线粒体的自噬也有密切联系[26]。一方面，相关研究表明HIF-1α诱导的低氧诱导基因域家族蛋白(HIGD1A)靶向作用OPA1时，线粒体被保护而免于切割，促进了与线粒体融合素(Mfn1)的相互作用，从而促进了融合[27]。另一方面，BNIP3与OPA1的结合促进了OPA1与Mfn1的分离，从而促进了裂变并进一步推动了细胞向凋亡的方向发展[28]，除OPA1裂解外，低氧下ATP丢失，也可能引起线粒体裂变。异常升高的线粒体裂变诱导ROS产生，从而激活了线粒体的自噬，整体上来看， ROS含量随着线粒体的自噬而降低。线粒体衰竭可以诱导腺泡细胞(OPA1，DRP1，Parkin1和VMP1表达)的表型变化，从而触发线粒体重塑过程。这些变化包括融合事件(通过OPA1)和裂变事件(通过DRP1)引发新的功能性线粒体或者受损和去极化的线粒体，后者被选择性地检测后完成自噬[29]。更好地了解恢复线粒体功能的分子机制，例如线粒体动力学变化，可以为低氧引起的AKI提供治疗策略。
2.4 AKI与线粒体的质量调控 线粒体质量调控参与AKI的发生，以及发生AKI 后的肾脏修复过程。抗氧化防御、线粒体动力学、线粒体自噬和线粒体融合与裂变等多种质量调控机制都可以在生理和病理条件下保持线粒体稳态。没有这些机制作用可能会导致线粒体损伤和功能障碍，导致细胞死亡、组织损伤，并导致肾功能衰竭。线粒体自噬在AKI 中发挥着重要作用，为了满足电解质重吸收和废物排泄过程的高能量需求，肾脏的线粒体和氧气消耗量仅次于心脏，居第二位，氧化应激增加、炎症和氧气消耗都与 AKI相关，维持细胞稳态和线粒体质量调控，促进线粒体去极化和功能障碍，从而引发线粒体自噬，能减少炎症对AKI患者的肾脏产生细胞损害，肾组织中线粒体的自噬功能的丧失是指自噬体的溶酶体降解被阻断，相关研究也提出近端小管中线粒体自噬功能的丧失也会加重损伤肾小管和肾功能[30]，针对线粒体质量调控以保护和恢复线粒体功能的特定干预措施已成为预防和治疗肾损伤和加速肾脏修复的治疗策略，线粒体融合和裂变控制线粒体形态，维持线粒体形态的稳定可促进受损肾脏的恢复，进一步完成AKI患者的肾脏修复。
线粒体质量调控与多种疾病的发生发展密切相关，对延缓AKI的进展也至关重要，在AKI发展至慢性肾衰的过程中，低氧诱导因子对线粒体质量调控的机制有待进一步研究，线粒体质量调控介导的AKI肾功能的恢复也将成为今后深入探索的热点课题，在低氧的情况下，HIF可以明显上调线粒体的自噬从而缓解细胞炎症，提高抗氧化功能，可能会为恢复急性肾脏病肾功能提供另一种研究方向。
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