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曾婧纯，卢立宏，陆丽明，唐纯志，许能贵，林国华，4**
（1.广州中医药大学第一附属医院康复中心 广州 510405；
2.广州医科大学附属中医医院 广州 510130；
3.广州中医药大学华南针灸研究中心 广州 510000；
4.深圳市南山区中医院 深圳 518000）
带状疱疹（Herpes zoster，HZ）是由水痘-带状疱疹病毒（Varicella-zoster virus,VZV）在人体内再激活的急性感染性皮肤病[1]，主要表现为沿神经分布区的群集疱疹和剧烈的神经痛。HZ在世界范围内广泛流行，发病率呈显著上升趋势[1]；
部分研究结果[1]显示我国带状疱疹发病率与其他国家相近，且年龄与带状疱疹发病率呈正相关；
此外，任何原因导致的免疫功能缺陷，如白血病、HIV感染、癌症等，都会大大增加带状疱疹发病风险。虽然早在2006年带状疱疹疫苗就已经上市，但我国于2019年5月才引进，2020开始推广，受制于其有效性、安全性及成本的因素，目前带状疱疹疫苗尚处于推广阶段，短时间内难以降低其发病率；
随着我国人口老龄化日益严重，HZ的治疗显得尤为重要。
目前HZ的首选治疗方案包括抗病毒、营养神经、消炎止痛等，然而常规治疗后仍有部分患者无法完全缓解神经疼痛症状，容易出现带状疱疹后遗神经痛（Post-herpetic neuralgia，PHN），严重影响患者的身心健康。尽早、足量、足疗程及联合治疗已成为治疗带状疱疹的重要原则[2]。
中医治疗带状疱疹有中药内服及外用、针刺、艾灸等一系列行之有效的特色疗法。刺络拔罐作为“火郁发之”法的针灸特色疗法，在治疗带状疱疹上具有缓解疼痛，改善局部组织微循环及炎性因子水平的作用[3]。目前采用刺络拔罐法为主治疗带状疱疹的临床研究较多且疗效显著[4-7]，能够降低后遗神经痛发病率、减少不良反应发生率，但单项研究存在样本量小、文献质量低等问题。本研究拟对刺络拔罐为主治疗带状疱疹临床研究进行系统评价，评估其临床疗效与安全性，为临床应用提供参考。本研究方案已在PROSPERO及INPLASY注册，注册号分别为为CRD42020171808、INPLASY202020100，可在其官方网站上公开获取。本研究按照前期方案的设计框架进行。
1.1 纳入标准
研究类型：随机对照研究（Randomized controlled trial，RCT）。研究对象：符合带状疱疹诊断的患者，诊断参照《带状疱疹中国专家共识（2018版）》[8]。
1.2 干预措施
试验组干预措施以刺络拔罐为主，刺络方式包括三棱针、梅花针、火针等；
对照组为常规抗病毒药物治疗。
1.3 结局指标
包括主要结局有效率[有效率=（痊愈+显效+有效）/总例数]，由于所纳入文献疗效标准不一，主要以《中医病证诊断疗效标准》、《临床疾病诊断依据治愈好转标准》及自拟评分标准为主，也有参照《中药新药临床研究指导原则》、《中华人民共和国中医药行业标准》或“国家中医药管理局中医临床诊疗技术整理与研究项目——火针赞刺法治疗带状疱疹临床疗效的评价及技术规范研究课题设计方案”之修订综合疗效标准，虽然有28篇文献报道了有效率，但最终选取了8篇明确参考标准并有疗效前后积分等定量数据的文献进行Meta分析；
次要结局疼痛症状视觉模拟评分（VAS评分）、止痛时间（疼痛持续时间）、止疱时间（水疱停止增多时间）、脱痂时间（痂皮完全脱落时间）、PHN发生率，以及不良反应。
1.4 排除标准
重复发表的文献（结果重复发表的文献只保留发表最早的那篇）；
无法获取全文或数据的文献；
试验组为刺络拔罐联合药物的文献；
对照组干预措施为非抗病毒西药治疗、单用或联合如中药、中成药或针灸等干预措施的文献；
脱落率≥20%的文献；
改良Jadad评分〈3分。
1.5 文献检索策略
计 算 机 检 索PubMed、EMbase、MEDLINE、Cochrane Library、CNKI、WanFang、VIP和CBM数据库，搜集关于刺络拔罐治疗带状疱疹的RCTs，检索时限均从建库至2021年7月1日。检索词采取主题词和自由词相结合的方式。中文检索词为针刺、梅花针、火针、三棱针、刺络、放血、拔罐、带状疱疹。英文检索词为Acupuncture、fire needle、three edged needle、bloodletting、cupping、herpes zoster、shingles。以Pubmed为例，具体检索策略见图1。
图1 Pubmed检索策略
1.6 文献筛选与数据提取
按照PRISMA流程，由两位研究者（曾、卢）根据独立筛选文献，有异议的文献则通过讨论解决或由第三位研究者（陆）判定，要求最终一致性不低于80%。采用Epidata软件预先设计资料提取表并提取信息，内容包括：病例数、病程、干预措施、结局指标、JADAD评分。
1.7 文献质量评价
根据Cochrane 5.2.0工具对所纳入的RCTs进行偏倚风险分析，内容包括随机序列产生方法、分配隐藏、受试者及研究者盲法、数据提取分析者盲法、不全结局数据、选择性发表和其他偏倚来源等7个方面，可分为“高风险”、“低风险”“不清楚”3个等级。
1.8 统计学处理
采用RevMan 5. 4进行 Meta分析。二分类变量采用相对危险度（Relative ratio，RR），连续变量采用加权均数差（Weighted mean difference，WMD）作为效应量，各效应量均以95% CI表示。考虑到针灸干预的差异性，不可避免产生异质性，故均采用随机效应模型（Random effects models，RE）。采用χ2进行异质性检验：P≥0.1，I2≤50%，表示异质性低；
若P〈0.1，I2〉50%，表示异质性高，需做敏感性分析以分析异质性来源，对可能导致异质性的因素进行亚组分析。对不能进行定量合并的结局指标进行定性分析。发表偏倚采用Stata 14.0软件进行Begg和Egger检验，P〈0.05时，提示可能存在发表偏倚。运用GRADEpro 3.6.1对部分结局进行证据质量分级。
2.1 文献检索结果
共检索得到文献1280篇，其中中文1260篇，英文20篇，最终纳入32项研究，见图2。
图2 文献筛选流程图
2.2 纳入研究的基本特征及JADAD评分
2.2.1 研究对象
共纳入32[4-7,9-36]项研究，发表时间为2007-2021年，均为中文期刊发表的随机对照试验。合计2669例患者，其中试验组1377例，对照组1292例。27项研究[4-7,9-20,22-30,32,34]病程为10天以内，3项[21,31,36]为38天以内，2项[33,35]未提及病程。所有研究均采用图表或文字形式报告患者年龄、性别、病程等一般资料且差异无统计学意义，均未报告基础疾病情况。
2.2.2 治疗组干预措施
14项研究[4,7,9-11,13,15-16,22-25,29,36]采用梅花针叩刺+拔罐，5项研究[18-21,33]采用火针+拔罐，13项研究[5-6,12,14,17,26-28,30-32,34-35]采用三棱针点刺+拔罐；
8项[19-20,22-23,25,29,34,36]研究疗程为11-15天，其余24项研究疗程为10天以内。
2.2.3 观察指标
有28项研究[6-7,9,11-14,16-36]报告了有效率，16项研究[4-6,15-17,23-26,28-30,34-36]报告了治疗后VAS评分，有13项研究[4-6,9,11,13-14,16,19,24,33-35]报告了PHN发生率，有8项研究[6,10,19,25,27-30]报 告 了 止 疱 时 间 ，有 11项 研究[4,7,10,15,19,25,27-29,31,37]报告了止痛时间，有 7项研究[6,10,20,25,28-30]报告了脱痂时间，5项研究[11,22,25,27,33]报告了不良事件的发生。纳入研究的基本特征及JADAD评分见表1。
表1 纳入研究基本信息及JADAD评分
续表
2.3 偏倚风险评估
①随机序列的产生方法：4项研究[4,9-10,15]采用中心随机，19项研究[5,7,11-12,14,16-21,23-24,26,28-32,36]采用随机数字表法，3项研究[13,22-27]采用抽签法，2项研究[25,33]采用计算机随机，1项研究[6]采用完全随机，2项研究[34-35]仅提及随机；
②分配隐藏：4项研究[4,9-10,15]提及“分配隐藏”，其余均未提及；
③对受试者及研究者施盲：2项研究[10,33]提及“单盲”，但未指明实施对象，其余均未提及；
④对结局评价者施盲：未提及；
⑤不全结局数据：无；
⑥选择性发表：未提及；
⑦其他偏倚：未知。文献质量偏倚风险比例图见图3。
图3 偏倚风险图
2.4 Meta分析结果
2.4.1 有效率
共纳入8项有明确参考标准并有疗效前后积分等定量数据的RCTs进行分析，纳入病例699例，结果显示刺络拔罐组的有效率高于西药组，差异有统计学意义（RR=1.19，95% CI：1.03-1.37，Z=2.39，P=0.02，极低级别证据）（图4）。两组间存在较大异质性（I²=87%，P〈0.01），采用逐一剔除纳入研究的方法进行敏感性分析，然而整体异质性未发生明显改变，行定性分析均报告刺络拔罐组有效率均高于对照组。
图4 刺络拔罐治疗带状疱疹的有效率Meta分析
2.4.2 治疗后VAS评分
纳入16项RCTs，病例1184例，结果显示刺络拔罐组在降低VAS评分方面优于对照组（WMD=-1.22，95% CI：（-1.41）-（-1.03），Z=12.46，P〈0.01，低级别证据）（图5）。
图5 刺络拔罐治疗带状疱疹的VAS评分Meta分析
由于RCTs存在较大异质性（I²=94%，P〈0.01），根据刺络方式进行亚组分析：结果显示梅花针叩刺联合拔罐、三棱针点刺联合拔罐等亚组研究在降低VAS评分方面均优于对照组（见表2）。
2.4.3 止痛时间
共纳入11项RCTs，病例数1156例，结果显示刺络拔罐组在缩短止痛时间方面优于对照组，差异有统计学意义（WMD=-5.98，95%CI：（-8.47）-（-3.48），Z=4.70，P〈0.01，极低级别证据）（图6）。
图6 刺络拔罐治疗带状疱疹的止痛时间Meta分析
由于RCTs存在较大异质性（I²=99%，P〈0.01）,根据刺络方式进行亚组分析：结果显示梅花针叩刺联合拔罐、火针联合拔罐、三棱针点刺联合拔罐等亚组研究均较对照组能更好的缩短止痛时间（见表2）。
表2 两组患者不同指标的亚组分析结果
2.4.4 止疱时间
共纳入8项RCTs，总病例数为735例，结果提示刺络拔罐组在缩短止疱时间方面优于对照组，差异有统计学意义（WMD=-1.54，95% CI：（-2.41）-（-0.67），Z=3.48，P〈0.01，极低级别证据）。I²=97%，P〈0.01，提示异质性较大，采用逐一剔除纳入研究的方法进行敏感性分析，整体异质性未发生明显改变，考虑与纳入研究的疗程及操作方法差异性较大有关。
2.4.5 脱痂时间
纳入7项RCTs，病例数为495例，结果提示刺络拔罐组在缩短脱痂时间方面优于对照组，差异有统计学意义（WMD=-4.46，95% CI：（-5.38）-（-3.54），Z=9.47，P〈 0.01，极低级别证据）。由于异质性较大（I²=75%，P〈 0.01），采用逐一剔除纳入研究的方法进行敏感性分析，整体异质性未发生明显改变，考虑与纳入研究的疗程及病程差异有关。
2.4.6 PHN发生率
纳入13项RCTs，纳入总病例数为1223例，结果显示刺络拔罐组在降低PHN发生率方面优于对照组，差异有统计学意义（RR=0.18，95% CI：0.12-0.29，Z=7.47，P〈0.01，低级别证据）（图7）。异质性检验结果示，各研究间具有同质性（I²=0%，P=0.99）。
图7 刺络拔罐治疗带状疱疹的PHN（后遗神经痛）Meta分析
由于刺络方式不同，遂进行亚组分析以了解不同刺络拔罐法的效应：梅花针叩刺联合拔罐纳入6项研究，结果显示，治疗组降低患者PHN发生率方面优于对照组（RR=0.12，95% CI：0.05-0.28，Z=5.03，P〈0.01）。火针联合拔罐纳入2项研究，结果显示，与对照组相比，治疗组较少出现PHN的发生（RR=0.22，95% CI：0.10-0.51，Z=3.53，P〈0.01）。三棱针点刺联合拔罐组纳入5项研究，结果显示三棱针点刺联合拔罐降低患者PHN发生率方面优于对照组（RR=0.22，95% CI：0.11-0.43，Z=4.42，P〈0.01）（见表2）。
2.4.7 不良反应发生率
由于纳入研究较少，只做定性分析。5篇提及不良反应发生，治疗组未发生明显不良反应，对照组共发生15例不良反应，其中失眠、头晕等精神心理症状较多，恶心、腹泻、消化不良等居其次，给予对症药物处理后均可缓解，均未造成实质性损伤。
2.5 发表偏倚
采用Begg和Egger法对纳入研究的VAS评分、PHN发生率结局指标进行发表偏倚的定量分析，得出VAS评分P=0.00〈0.05、PHN发生率P=0.38〉0.05，可认为本次研究存在部分发表偏倚，见图8-9。
图8 刺络拔罐治疗带状疱疹的VAS评分发表偏倚图
图9 刺络拔罐治疗带状疱疹的PHN（后遗神经痛）发表偏倚图
2.6 敏感性分析
除PHN外，其余结局指标异质性均较大，通过逐一剔除纳入研究或亚组分析等方法，整体仍存在着显著的异质性，因此，我们分析可能异质性来源于各个研究本身，而非单一试验所致。
本研究较全面地收集数据库中关于刺络拔罐法治疗带状疱疹的RCTs，然后对有效率、VAS评分、止痛时间及PHN发生率等结局进行Meta分析，并对部分结果进行了GRADE证据等级评定。与西药相比，刺络拔罐法可能有提高有效率（GRADE证据分级：极低）、缩短病程的作用（GRADE证据分级：极低），这与既往针灸治疗带状疱疹的Meta分析结果一致[38-39]。纳入文献中共有28篇报道了有效率，由于所纳入文献疗效参考标准不一，故选取明确参考标准并有定量数据的文献进行Meta分析，对剩余文献行定性分析发现，刺络拔罐组有效率均优于对照组，总体结果呈阳性，说明刺络拔罐法治疗带状疱疹优于常规西药组；
带状疱疹皮疹局部刺络拔罐[40]可以使局部组织的病毒浓度减低，有利于免疫细胞进行吞噬，再者，拔罐可造成局部毛细血管破裂淤血，在其吸收转化中可产生炎性因子的诱导、淋巴细胞的趋化等，增加了免疫细胞的活性，促进了皮肤组织和神经的修复。这与本研究的结论不谋而合；
对纳入文献进行综合性分析，刺络拔罐法治疗带状疱疹有效率存在一定发表性偏倚，原因可能与阴性结论的发表困难有关，因此，刺络拔罐法治疗带状疱疹是否优于西药组，需要高质量、统一疗效标准随机对照试验来验证。
后遗神经痛是带状疱疹常见后遗症，是目前治疗当中的难点，西医认为抗病毒疗法早干预早治疗是防治要点，治疗方案多以抗惊厥药、抗抑郁药等药物为主[41]，本研究纳入的研究病程均在15天以内，且大部分都能在发病3天内接受治疗，结果表明刺络拔罐对比抗病毒治疗能明显减少PHN发生率（GRADE证据分级：低；
推荐等级：强推荐），这可以指导临床上治疗可早应用刺络拔罐疗法进行干预治疗。相关研究表明[42-43]，影响PHN的发生因素中，年龄、皮损面积、疼痛程度、基础疾病、初治时间是最危险的几个因素，本研究表明，刺络拔罐法能缩短疱疹时间及疼痛时间，进而减少了PHN发生率。
在所有纳入研究中，虽然刺络拔罐组未报道不良反应，但这不影响我们在操作前需要做好沟通，认真规范操作，操作后注意防护，以期避免或减少不良反应的发生。
本研究创新点：第一，根据既往研究结果设定结局指标，如根据影响PHN发生率的危险因素来分析止疱时间、止痛时间及脱痂时间等，第二，增加了对本研究的不良反应进行定性评价，再取得良好疗效的同时，也要预防不良事件的发生，第三，对每一个结局指标都进行GRADE证据分级，为带状疱疹的针灸临床决策提供参考依据。
本研究局限性：本文纳入的文献主要结局指标评价标准不一，疗效评价标准不一，VAS评分大部分以0-10分为疼痛的评价范围，有部分文献将0-100作为评价范围，带状疱疹后神经痛方面，疱疹后疼痛持续90天为其公认的定义[44-45]，在所纳入文献中对此少有描述，这些标准不一严重影响了文献质量，造成统计结果的异质性较大；
其次，大部分文献未按照RCT的报告规范CONSORT声明进行报告，影响纳入研究的透明性和真实性。此外，纳入的研究大部分未行分配隐藏和盲法，可能与针灸操作对照药物组无法设盲有关。这些均降低了本研究的可信度，对结果应保持谨慎。
本项研究为刺络拔罐对比常规西药治疗带状疱疹提供了相对可靠的依据，因此从当前证据来看，刺络拔罐法为主治疗带状疱疹具有良好的临床效果和较好的耐受性，并且可能在一定程度上减少后遗神经痛的发生率。由于受纳入研究质量的限制，本研究结论尚需开展更多高质量临床随机对照试验进行验证。
因此，本研究对未来相关科研有如下建议：①严格按照国际公认的带状疱疹诊断标准及疗效标准，减少异质性的发生；
②临床研究中控制好造成发表偏倚的因素，比如针刺操作的剂量、放血量的多少及留罐时间等；
③应严格按照RCT的报告规范CONSORT、STRICTA声明进行报告，如进行研究的注册、数据的缺失及随访等，以保证RCT的研究质量。
