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罗 雅，刘裔莎，李星斓
(四川省医学科学院·四川省人民医院病理科，四川 成都610041)
酵母沉默信息调节因子2(yeast silent information regulation 2, Sir2)是与染色体稳定有关的重要基因，可以延长酵母、果蝇及线虫等生物的寿命[1]。Sirtuins家族最早发现于20世纪70年代，是一类依赖烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(Nicotinamide adenine dinucleotide，NAD+)的去乙酰化酶[1]，是哺乳动物细胞中SIR2的同源物。Sirtuins家族共有7个成员，分别为Sirt1-7，分布于胞浆、线粒体、细胞核等部位，参与DNA的损伤修复、基因表达调控、能量代谢及细胞分化增殖等细胞活动，并在生命维持中发挥重要作用[2]。
Sirt1是sirtuins家族中的第一个成员，也是与Sir2 同源性最高，研究较多的一个成员，包含747个氨基酸残基，定位于细胞浆和细胞核，分子量约为120 kDa[3]，Sirt1在生物进化过程中高度保守，且在人体细胞内外分布广泛，提示其可能承担重要的生物学功能。近来研究表明，Sirt1与延缓人类衰老，增加寿命有关，因此又被称为长寿基因[4]。随着研究的不断深入，Sirt1的其他功能被不断发掘，包括神经重塑、记忆以及疾病发生发展有关，如代谢综合征、自身免疫性疾病、神经退行性疾病、心血管疾病及肿瘤等[5～7]。
1.1 Sirt1的上游及下游信号分子Sirt1表达受到上游转录因子如P53、FOXO3、E2F1、c-myc以及非编码RNA如miR-34、miR-22-3p等的调节[8～10]。Sirt1可作用的下游底物分子非常多，主要包括组蛋白及非组蛋白两大类。组蛋白包括H1 lys26、H3 lys9及H4 lys16等[11]；
非组蛋白类包括肿瘤抑制基因(如P53)、转录因子(如E2F1、c-myc)、细胞信号传导分子(如STAT3、PTEN、β-catenin等)、DNA损伤修复蛋白(如RAD51、NBS1、APE1等)以及组蛋白修饰酶(如组蛋白乙酰转移酶P300、组蛋白甲基转移酶SUV39H1)[6, 12]。一些上游调控Sirt1的分子同时也是Sirt1的下游作用底物。如前文提到的p53、c-myc、β-catenin、E2F1等肿瘤相关基因都受到Sirt1调控[1, 3]。这些分子与Sirt1形成负反馈调节环，这些复杂的调节机制也为Sirt1与肿瘤的相关研究带来了困难及挑战。
1.2 Sirt1的生物学功能Sirt1是依赖烟酰胺嘌呤二核苷酸的去氧化物酶，可以对下游蛋白或基因进行乙酰化或去乙酰化调节。以P53为例，Sirt1 对P53及其蛋白产物的影响有以下几个途径：①Sirt1对P53赖氨酸残基的去乙酰化后可抑制P53的转录，抑制P53发挥肿瘤抑制作用，Sirt1的去乙酰化的作用位点包括H1 lys26、H3 lys9及H4 lys16[11]；
②Sirt1也可结合p300/CBP阻止其发挥乙酰化的作用；
③Sirt1还通过蛋白-蛋白作用对P53蛋白去乙酰化，去乙酰化后的P53蛋白对下游基因的转录激活作用降低[3]。
Sirt1除了对下游底物去乙酰化外，还可影响组蛋白的甲基化。组蛋白甲基化酶(suppressor of variegation 3-9 homolog 1, SUV39H1)就是一种受到Sirt1调节的甲基化酶， Pruitt等发现要通过抑制HDACⅠ/Ⅱ来实现抑癌基因的再表达需要预先降低抑癌基因启动子的髙甲基化状态,而Sirt1去除后即可使被抑制的肿瘤抑制基因重新表达，且无需改变这些基因的启动子高甲基化状态[13]， Vaquero等后续研究则发现Sirt1可以通过招募和去乙酰化SUV39H1，其协同作用的结果是Sirt1的靶序列中H3K9低乙酰化合并高甲基化，共同抑制基因的表达[14]。
近年来，Sirt1在肿瘤发生发展中的作用及机制得到广泛研究，但是它在肿瘤发生发展中的双面调控作用，使其作为一个癌基因或者抑癌基因的存在尚存争议。目前研究表明，Sirt1可能在不同的肿瘤中扮演不同的角色。如在肝癌[15]、前列腺癌[16]中其表达升高，且高表达与肿瘤预后不良有关，其作用相当于癌基因。在胃癌[17]、结肠癌[18]中，Sirt1可以抑制肿瘤细胞的生长，发挥抑癌基因的作用。Sirt1除了能够影响肿瘤的发生发展，还在肿瘤发展的生物学行为如肿瘤血管生成、自噬等方面发挥重要作用。
2.1 Sirt1与血管生成相比于正常组织，肿瘤生长速率及代谢均明显增高，这就需要有更多的血供来为肿瘤组织提供氧及其他营养物质，因此，肿瘤的血管生成就维持肿瘤生长起到重要作用。许多影响血管生成及生长的重要因子都会受到Sirt1的调节，如NICD，FOXO等。NICD参与的Notch通路是调节细胞生长分化的重要因素，在肿瘤组织中，Dll4-NICD的低表达状态可增加尖端细胞的形成，并促进血管出芽及分支[19]。在正常情况下，NICD被p300/CBP乙酰化，处于稳定状态，通过抑制血管内皮生长因子抑制血管的生成，当Sirt1对NICD的去乙酰化使NICD稳定性降低，而内皮细胞对不稳定的NICD敏感性较高，从而导致血管过度增殖，迁移及聚集[20]。此外FOXO被sirt1去乙酰化后，抗血管生成的作用被抑制。在卵巢癌中，Sirt1蛋白过表达可以有效抑制group box-1(HMGB1)蛋白表达和乙酰化，从而抑制卵巢癌的迁移、侵袭和血管生成[21]。
2.2 Sirt1和细胞因子除了对基因组蛋白及其蛋白产物的去乙酰化外，Sirt1还可能对一些重要的细胞因子发挥作用，例如p65/RelA。肿瘤坏死因子-α可乙酰化p65/RelA中lys310位点，激活NF-κB通路，从而增加细胞凋亡抑制蛋白基因-1、2等多种抗凋亡基因的表达。Zhu等通过siRNA和Sirt1激活剂Resveratrol证实Sirt1活性增高后，可以通过去乙酰化p65/RelA，进而抑制炎症时NF-κB信号通路的活化[22]。由此可见，Sirt1通过与肿瘤坏死因子-α发挥相逆的作用，抑制信号通路的激活，减少抗凋亡基因的表达，发挥抑制肿瘤的作用。
2.3 Sirt1与低氧诱导因子(HIF)肿瘤由于生长较正常组织迅速，常处于缺氧状态，如何应对低氧状态，是肿瘤在生长过程中需要解决的难题，也是抗肿瘤治疗中重要的治疗靶点。在众多细胞因子中，HIF-1α是肿瘤在低氧环境中得以存活并生长的明星分子，低氧条件下，HIF-1α亚基稳定性增强，发挥转录激活的作用，下游靶基因编码的分子包括红细胞生成素、血管内皮生长因子、胰岛素样生长因子2、酪氨酸羟化酶及糖酵解酶等，涉及细胞的增殖分化、能量代谢等多方面[23]。
Ruichen等研究发现，低氧时，HIF-1α结合Sirt1启动子的HRE5并上调其表达，Sirt1又可反作用于HIF-1α。研究发现，Sirt1抑制HIF-1α对p300的招募和结合，从而阻止HIF-1α发挥功能[24]。但Leiser等认为低氧会诱导Sirt1 mRNA的低表达[25]，因为低氧时组织主要依靠糖酵解来提供能量，NAD+/NADH降低，Sirt1活性也会降低降低。上研究结果说明HIF-1α和Sirt1之间相互影响，形成复杂的低氧调节网络，但目前Sirt1与HIF-1α的关系也存在较多争议，仍需进行深入研究。
2.4 Sirt1与自噬自噬是真核细胞通过溶酶体对其自身亚细胞结构进行降解的生物学过程，在细胞生长、分化以及维持内环境稳定等过程中发挥重要作用[26]。研究表明，自噬与肿瘤关系密切，其调控机制复杂。在肿瘤发生早期，自噬清除受损细胞器，促进蛋白分解代谢，从而抑制肿瘤生成；
在肿瘤进展期缺血缺氧环境下，自噬可降解、循环再利用细胞内物质，促进肿瘤细胞存活[27]，在肿瘤治疗过程中，自噬可清除因化疗药物导致的细胞器损伤，成为肿瘤耐药性和治疗抵抗的重要因素[28]。
自噬的整个过程受多种自噬相关蛋白调控，Sirt1 的去乙酰化作用可活化一些自噬相关蛋白，启动细胞自噬的发生。非小细胞肺癌细胞中Sirt1表达上调，促进 LC3-Ⅰ向LC3-Ⅱ的转化，LC3-Ⅱ作为自噬相关蛋白，其转录活性升高意味着自噬的发生[29, 30]。激活 Sirt1，可抑制Akt/mTOR 途径的磷酸化，导致p-Akt / Akt、p-mTOR / m TORD 的比例降低，相反 p38/MAPK 途径被激活，pp-38 / p-38比例增加，诱导保护性自噬[30]。
2.5 Sirt1在肿瘤中的双重调控作用多种肿瘤相关的基因和转录蛋白都受到Sirt1的调节，但Sirt1对肿瘤相关基因调控作用的两面性使其在肿瘤发生的作用成为争论的焦点，例如Sirt1对P53的作用能促进肿瘤的发生，而β-catenin和c-Myc的去乙酰化则会使二者的促瘤作用降低[31]。Sirt1究竟发挥抑癌作用还是促癌作用，仍需要进一步研究和讨论。
以Sirt1在前列腺癌的发生发展中的双向作用为例，雄激素受体(AR)在激素依赖性前列腺癌中高表达，与前列腺癌的发生、类型转换及转移都密切相关，AR的转录后修饰可能是其发挥以上作用的重要途径，P300对AR的乙酰化增强了其作为转录因子的活性，上调下游基因的表达，在前列腺癌有激素敏感型向非敏感型的转化中起到重要作用[32, 33]。Sirt1会抑制p300并与p300竞争AR的乙酰化位点从而阻遏AR介导的肿瘤生长等过程，因此上调Sirt1是治疗前列腺癌的潜在靶点[32]。
然而Kojima等研究证明，Sirt1在激素抵抗型PC3和DU145细胞中表达量较激素敏感型细胞LNCaP高，通过siRNA阻断Sirt1会导致细胞凋亡，并使肿瘤对化疗药物的敏感性增强[16]。而Xu等研究则提出，Sirt1去乙酰化HIF-1α、过氧化物酶体增殖物激活受体γ (PPAR-γ) 和 PPAR-γ共激活因子 1-α(PGC-1α)影响线粒体功能和生物合成，从而导致非小细胞肺癌对化疗药物耐药[34]。
综上所述，Sirt1可以作用及调控的底物非常多，尤其在肿瘤的发生发展中发挥极其重要的作用，它不仅可以修饰如血管生成、细胞增殖凋亡、自噬等肿瘤发生途径中的相关分子，也可以对DNA进行表观遗传学的修饰。随着研究的深入，发现Sirt1可以作为肿瘤学领域中非常有潜力的靶点，给肿瘤的治疗带来新的希望。但它又在肿瘤演进中表现出的两面性却让我们无法对其功能作用达成一致。所以，Sirt1仍具有巨大的研究价值。
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