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孙兆君，张 涛，吴雪元
（1.江苏省徐州市疾病预防疾控中心，江苏 徐州 221000；
2.江苏省徐州市第一人民医院/徐州医科大学附属徐州市立医院，江苏 徐州 221002）
结直肠癌是常见的恶性肿瘤之一，预计至2030 年全球将有220 万新增病例和110 万死亡病例［1］。在我国结直肠癌发病率及死亡率分别居恶性肿瘤的第2 位、第5 位，总病例数居世界第1 位，其中直肠癌占结直肠癌半数以上［2］。直肠癌区域淋巴结分期可指导患者术前治疗方案的选择、预后评估及疗效评价［3］。目前，转移及非转移淋巴结影像学特征重叠较多，影像学分辨能力存在局限性，术前区域淋巴结分期准确率存在较大差异［4］。Yang 等［5］发现肿瘤原发灶特征与淋巴结分期之间存在相关性，可利用肿瘤原发灶特征预测淋巴结转移情况。Curvo-Semedo 等［6］发现ADC 值具有成为肿瘤侵袭性标志物的潜力，其与淋巴结转移具有显著相关性，随着淋巴结分期的增加，ADC 值呈降低的趋势。最新研究显示，影像组学［7］、特异性淋巴结对比剂［8］的应用可提高对淋巴结转移的预测价值，但多为科研阶段，且预测区域淋巴结转移的价值差异性仍较大。DWI 是MRI 最常用的功能序列，可得到定量参数ADC。本研究探讨多种最易获得的ADC 值预测直肠癌区域淋巴结转移的价值。
1.1 一般资料 选取徐州市第一人民医院2018 年1 月至2022 年4 月收治的50 例直肠癌患者，其中男30 例，女20 例；
年龄40～83 岁，中位年龄66 岁。根据美国癌症联合委员会（AJCC）/国际抗癌联盟（UICC）结直肠癌TNM 分期系统（2017 年第8 版）分期标准［9］：50 例患者中，N0期27 例，N1期19 例，N2期4 例。根据病理分期，分为转移淋巴结组27 例，非转移淋巴结组23 例。
1.2 纳入及排除标准 ①纳入标准：术前2 周行盆腔MRI 检查及直肠癌手术，术后病理为直肠腺癌，术后淋巴结病理分期明确。②排除标准：术前已行相关治疗，如放疗、化疗和/或局部切除等；
术后病理为非直肠腺癌，淋巴结转移分期无法明确，图像质量差或直肠癌病灶较小、无法测量。
1.3 仪器与方法 采用Philips Ingenia 3.0 T MRI扫描仪及16 通道相控阵体部线圈。患者检查前行肠道准备，取仰卧位，足先进，适当充盈膀胱。扫描范围从髂前上棘至耻骨联合下缘。
扫描序列与参数：轴位T1WI，TR 669 ms，TE 10 ms，层厚4 mm，层距1 mm，视野38 cm×38 cm，矩阵768×768；
轴位T2WI，TR 4 804 ms，TE 1 000 ms，层厚4 mm，层距1 mm，视野38 cm×38 cm，矩阵560×560；
轴位T2WI STIR，TR 4 975 ms，TE 100 ms，层厚4 mm，层距1 mm，视野38 cm×38 cm，矩阵640×640；
矢状位T2WI，TR 3 643 ms，TE 80 ms，层厚3 mm，层距1 mm，视野24 cm×24 cm，矩阵576×576；
冠状位T2WI，TR 2 813 ms，TE 80 ms，层厚4 mm，层距1 mm，视野38 cm×38 cm，矩阵1 008×1 008。DWI序列，TR 3 589 ms，TE 80 ms，b=1 000 s/mm2。层厚4 mm，层距1 mm，视野31 cm×31 cm，矩阵512×512。
1.4 图像处理分析 将MRI 图像传至Philips 后处理工作站，由2 名医师分别进行测量、分析及处理。参照T1WI、T2WI 及DWI 图像，在b=1 000 s/m2图像上采用肿瘤轮廓勾画法，选实性成分最大层面及上下层面勾画ROI，尽量避开囊变、坏死区，得出最小ADC值（ADCmin）及平均ADC 值（ADCmean），并计算2 名医师测量的平均值；
在同层面臀大肌层面勾画ROI（0.8～1.0 cm2），得出臀大肌平均ADC 值（ADC肌），并计算平均值；
计算相对最小ADC 值（rADCmin，公式为rADCmin=ADCmin/ADC肌）及相对平均ADC 值（rADCmean，公式为rADCmean=ADCmean/ADC肌）。
1.5 统计学处理 应用SPSS 19.0 软件进行数据分析。计量资料以表示。2 名医师所测参数的一致性分析采用组内相关系数（ICC）。ICC＞0.8，一致性好；
0.6＜ICC≤0.8，一致性中等；
0.4＜ICC≤0.6，一致性一般；
ICC≤0.4，一致性差。计量资料行正态性分布Kolmogorov-Smirnov 检验。符合正态分布的计量资料组间比较行独立样本t 检验，不符合正态分布行非参数检验。采用ROC 曲线评价单一ADC 值对区域淋巴结转移的阈值及预测效能；
采用logistic 回归分析及ROC 曲线评价2 个及以上ADC 值联合预测区域淋巴结转移的效能。检验水准α=0.05。以P＜0.05 为差异有统计学意义。
2.1 2 名医师测量参数的一致性 2 名医师测量ADCmin、ADCmean、ADC肌的ICC分别为0.953、0.898、0.923，可重复性好。
2.2 2组ADC 值比较（表1）转移淋巴结组ADCmin、ADCmean、rADCmin、rADCmean值均较非转移淋巴结组小，其中ADCmin、rADCmin、rADCmean值差异均有统计学意义（均P＜0.05），ADCmean、ADC肌值差异均无统计学意义（均P＞0.05）（图1，2）。
2.3 ADC 值对直肠癌区域淋巴结转移的预测效能（表2）绘制ADCmin、rADCmin、rADCmean预测直肠癌区域淋巴结转移的ROC 曲线，得出诊断转移淋巴结最佳界值分别为0.525×10-3mm2/s、0.410、0.657，其AUC 分别为0.692、0.738、0.681（图3），敏感度为43.5%～82.6%，特异度为51.9%～88.9%。
表2 单一ADC 值及多种ADC 值联合对直肠腺癌淋巴结转移的预测效能
采用logistic 回归分析及ROC 曲线分析ADCmin、rADCmin、rADCmean联合对直肠癌淋巴结转移的预测效能，AUC 为0.692～0.738（图4），敏感度为82.6%～87.0%，特异度为51.9%～59.3%。
图1～2 直肠腺癌伴/不伴淋巴结转移的DWI 及ADC 图像 注：图1 患者，女，70 岁，中段直肠腺癌，有区域淋巴结转移。图1a 为DWI 序列，b=1 000 s/mm2，直肠壁不均匀增厚，呈高信号；
图1b 为ADC 图，直肠癌病灶ADCmin=0.360×10-3 mm2/s，ADCmean=1.150×10-3 mm2/s，ADC肌=1.430×10-3 mm2/s，rADCmin=0.250，rADCmean=0.800。图2 患者，男，72 岁，下段直肠腺癌，无区域淋巴结转移。图2a 为DWI 序列，b=1 000 s/mm2，直肠壁不均匀增厚，呈高信号；
图2b 为ADC 图，直肠癌病灶ADCmin=0.520×10-3 mm2/s，ADCmean=1.160×10-3 mm2/s，ADC肌=1.360×10-3 mm2/s，rADCmin=0.380，rADCmean=0.850 图3 ADCmin、rADCmin、rADCmean 分别预测区域转移淋巴结的ROC 曲线 图4 ADCmin、rADCmin、rADCmean 两两联合及三者联合预测区域转移淋巴结的ROC 曲线 注：其中ADCmin+rADCmin、rADCmin+rADCmean、ADCmin+rADCmin+rADCmean 预测区域转移淋巴结的ROC 曲线（黑色）重叠。
3.1 直肠癌区域淋巴结转移的诊断 区域淋巴结转移是直肠癌术前评估的重要部分，是直肠癌最重要的危险分层指标及预后危险因素之一，与治疗方案的选择、预后评估、疗效评价及患者生存率密切相关［10］。术前直肠癌区域淋巴结转移评估准确率较低，一项国家队列研究对1 888 例早期直肠癌患者以不同分组进行研究，淋巴结分期准确率及特异度为70%～80%，敏感度仅为20%～30%［11］。直肠癌易伴发小淋巴结，Langman 等［12］研究发现244 例直肠癌患者（10 473 枚淋巴结）中，转移淋巴结344 枚，占3.3%，其中95 枚直径≤3 mm。Akashi 等［13］研究发现，28%的切除淋巴结直径＜3 mm，其中11%直径＜3 mm 的淋巴结是转移淋巴结。目前，由于影像设备分辨力的限制，无法对小淋巴结直接评价。另外，较大淋巴结由于转移淋巴结、反应性淋巴结影像特征存在重叠，也会影响评估的准确率。Brouwer 等［14］报道，以淋巴结直径＞5 mm 为阈值，诊断淋巴结转移的敏感度、特异度分别为81%、68%，准确率仅为58%。术前准确评估转移淋巴结、反应性淋巴结及小淋巴结存在一定困难，通过淋巴结大小、形态、边缘及信号等特点评估较难保证诊断的稳定性与准确率［14-16］。本研究避开直接评估淋巴结状态的难点，探讨基于直肠癌原发灶多种ADC 值对区域淋巴结转移的预测价值。
3.2 ADCmin、ADCmean预测直肠癌区域淋巴结转移的价值 本研究发现转移淋巴结组ADCmean、ADCmin值均小于无转移淋巴结组，可一定程度上反映肿瘤生物学行为；
其中ADCmean在2组间差异无统计学意义，无法预测区域淋巴结转移；
ADCmin在2组间差异有统计学意义，可预测区域淋巴结转移，但诊断效能呈低等。Sun 等［17］报道ADCmean在转移和非转移淋巴结组间差异无统计学意义，ADCmean随着淋巴结分期的增加而下降，与本研究结果相似；
且ADCmean与淋巴结分期存在相关性，ADCmean值可作为预测良恶性淋巴结的手段，但整体预测可靠性偏低。Curvo-Semedo 等［6］发现肿瘤原发灶ADCmean值在转移和非转移淋巴结组间差异有统计学意义，转移淋巴结组原发灶ADCmean值更低，但未进一步分析ADCmean值预测区域淋巴结转移的价值。
直肠癌具有恶性肿瘤的特点，表现为组织增生活跃、细胞密度增高、细胞核高度异性，细胞外间隙变小，水分子弥散受限，DWI 呈高信号，ADC 值较低。另外，肿瘤恶性程度越高越易发生淋巴结转移［18-19］，即通常情况下，伴淋巴结转移的直肠癌恶性程度更高，ADC 值更低。
ADCmin是ADC 值中最可靠、最准确的参数，具有良好的可重复性，受ROI 勾画方式影响最小，主要反映肿瘤内细胞最密集区的ADC 值，ADCmin比ADCmean具有更高的诊断价值［17］，更能反映肿瘤的特征。本研究发现，ADCmin具有较好的诊断效能，且在2 名医师间具有更高的一致性。Yuan 等［20］的报道与本研究相似，直肠癌原发灶ADCmin在转移和非淋巴结转移组差异有统计学意义，预测区域淋巴结转移的诊断效能均较低；
且ACDmin是预测淋巴结分期独立危险因素，可评估T 分期、壁外血管侵犯等。Kim等［21］也发现ADCmin较ADCmean能够更好地反映肿瘤细胞结构紧密程度及分化情况。
另外，也有报道不同淋巴结分期的肿瘤原发灶ADC 值并无差异［22］。笔者认为不同研究结果的差别，主要是由于ADC 值会受到样本量大小、ROC 的勾画、患者年龄、肿瘤病理分型、T 分期、肿瘤标志物不同等影响。其中值得重视的是Cai 等［23］发现部分直肠癌中存在丰富的间质，含有较少数量的细胞且组织密度较低，此类直肠癌淋巴结转移发生率较高，ADCmean显著升高，这与通常所认为的ADC 值随肿瘤淋巴结分期增加而降低不同。本研究排除了黏液腺癌等含间质较多的直肠癌，以尽量减少对研究结果的影响。
3.3 rADCmin、rADCmean及多种ADC 值联合预测直肠癌区域淋巴结转移的价值 rADC 通常为病灶ADC值与ADC 参考值的比值。人体组织内水分子运动复杂，易受到多种因素的影响，除了肿瘤本身的情况外，还受细胞内外水的黏滞度、细胞膜的通透性及个体温度的影响，rADC 可降低个体差异对ADC 值的影响，具有更高的稳定性。
rADC 值最近研究较多，主要集中在乳腺、肾脏、颅内肿瘤及脑梗死等方面。Yilmaz 等［24］报道rADC值对良恶性乳腺肿块具有鉴别价值，但敏感度、特异度较ADC 值略低。Yu 等［25］报道，rADCmin、rADCmean是常规影像学的重要补充，可对侧脑室内中枢神经细胞瘤、室管膜瘤、脑膜瘤及高级别胶质瘤进行鉴别，部分诊断效能达良好、优秀等级；
另外，rADC 值与肿瘤组织病理情况、肿瘤进展有关，在肿瘤分级中有重要帮助。但是，rADC 值在直肠癌原发灶预测区域淋巴结转移方面的应用较少。李燕等［26］在直肠黏液腺癌、非黏液腺癌研究中发现，ADC 值的诊断价值略高于rADC 值，与本研究结果相似。本研究直肠癌原发灶的rADCmin、rADCmean可预测区域淋巴结转移，与ADCmin诊断效能比较，rADCmin诊断效能稍提高，为低中等，rADCmean诊断效能相差不大，仍为低等；
进一步研究发现ADCmin、rADCmin及rADCmean3 个参数两两联合及三者联合，诊断区域淋巴结的效能并未明显提高，仍为低中等。原因可能为本研究参数均为ADC值，较为单一、同质性明显，以及ADC 值是由单指数模型得出的指标，易受毛细血管微灌注的干扰，无法完全准确地反映组织内水分子扩散。
本研究存在的不足之处：①为回顾性分析，未纳入术前行放疗、化疗的患者，以及病理类型为黏液腺癌、印戒细胞癌等的患者，可能使研究结果存在偏差；
②例数较少，N2期仅4 例，可能造成淋巴结转移组的特性更倾向N1期，需扩大大样本进一步提高研究的准确率；
③未将肿瘤形态、病理类型、T 分期、周围血管淋巴结管侵犯、直肠固有筋膜状态、肿瘤标志物等纳入研究因素，可能对结果存在一定影响；
④仅 对ADC值进行研究，ADCmean、ADCmin、rADCmean、rADCmin值具有同源性，在联合ADC 值行ROC 曲线分析时，部分值联合诊断效能无变化，需进一步联合其他非同源特征，如肿瘤病理、T 分期等进行分析。
综上所述，直肠腺癌原发灶ADCmin、rADCmean、rADCmin值对区域淋巴结转移具有一定预测价值，应用单一ADC 值及多种ADC 值联合的诊断效能相似，均为低中等。
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