【www.zhangdahai.com--其他范文】
任 英，胡银秀，李 羽，冯 媛，吕婷婷，王鑫博，刘 洁，张 岩
(空军军医大学唐都医院风湿免疫科，陕西 西安 710038)
间质性肺病(interstitial lung disease，ILD)是以弥漫性肺实质、肺泡炎症和间质纤维化为基本病理改变，以活动性呼吸困难、X射线胸片弥漫性浸润阴影、限制性通气功能障碍、弥散功能降低和低氧血症为临床表现的一类疾病[1]。ILD是结缔组织病(connective tissue diseases，CTD)患者常见的肺部并发症，约15%的ILD患者合并CTD，严重程度不尽相同[2]。部分ILD可发展为进展性肺纤维化，致肺功能损害、呼吸功能衰竭，严重影响患者生活质量。文献报道结缔组织病相关间质性肺病(connective tissue disease-associated interstitial lung disease，CTD-ILD)患者5年生存率为43.4%，表明CTD-ILD是ILD患者死亡的一个重要原因[3]。
中性粒细胞为血液中主要吞噬细胞，是固有免疫和适应性免疫系统的效应和调节的关键组成部分[4]，可诱导表达补体成分、Fc受体、趋化因子和细胞因子等[5]。淋巴细胞分为T细胞、B细胞和NK细胞，参与细胞免疫和体液免疫，是免疫反应的核心[6]。此外，血小板可通过特定的受体和颗粒释放、RNA转移和线粒体分泌，维持血管内稳态平衡，调控血管内凝血、感染、固有免疫和适应性免疫[7]。近年来，中性粒细胞与淋巴细胞比值(neutrophil-to-lymphocyte ratio，NLR)和血小板与淋巴细胞比值(platelet-to-lymphocyte ratio，PLR)被广泛用于糖尿病、高血压、肿瘤及免疫性疾病的病情评估。文献报道NLR和PLR水平与风湿性疾病病情活动性相关，如系统性红斑狼疮、干燥综合征、多发性肌炎/皮肌炎、类风湿关节炎等[8-12]，ILD是上述疾病常见肺部并发症。检索文献发现，NLR和PLR与CTD-ILD疾病活动相关性的研究未有报道。因此，本研究旨在探讨NLR和PLR水平与CTD-ILD疾病活动性的关系，为CTD-ILD疾病活动程度评估、疗效判断提供新的思路和方法。
1.1 对象
收集空军军医大学唐都医院风湿免疫科2013年1月至2019年12月住院及门诊的CTD-ILD患者38(男24，女14)例，作为CTD-ILD活动组，年龄为(53.39±1.97)岁，平均病程为8(3～36)个月。所有CTD患者符合美国风湿病学会诊断标准，ILD的诊断依靠1名风湿科医师及1名呼吸科医生依据患者临床表现、肺功能、胸部X射线或CT确诊。对CTD-ILD患者进行规范治疗及严密随访6个月，除1例女性患者失访外，其余37(男24，女13)例患者病情均得到明显缓解，设为CTD-ILD缓解组，并收集其治疗6个月后化验及检查指标。收集同期年龄[(53.71±0.81)岁]、性别(男26，女12)相匹配的正常体检的健康者38例，作为健康对照组。本研究通过空军军医大学唐都医院医学伦理委员会批准(许可证号：TDLL-KY-202103-01)，所有患者均签署知情同意书。
1.2 方法
采用回顾性研究方法。CTD-ILD活动组患者资料通过检索电子病历收集，包括临床表现、血清学检验、自身抗体、影像学、动脉血气分析等。健康对照组的资料来自于体检中心，收集血常规、肝肾功能等结果。CTD-ILD活动组患者均给予糖皮质激素强的松[1～1.5 mg/(kg·d)]治疗4～6周，病情缓解后逐渐减量至<7.5 mg/d维持治疗。免疫抑制剂选用环磷酰胺或吗替麦考酚酯，所有患者均给予吡非尼酮抗纤维化治疗。病情缓解定义为连续6个月以上病情稳定，肺部病变无进展。
CTD-ILD活动组患者治疗后6个月于空军军医大学唐都医院风湿免疫科门诊复查血常规、红细胞沉降率(erythrocyte sedimentation rate，ESR)、C反应蛋白(C-reactive protein，CRP)、肝肾功能、免疫球蛋白补体系列等。NLR和PLR通过计算获得。
1.3 统计学分析
2.1 一般资料比较
CTD-ILD活动组的淋巴细胞计数(P<0.01)、红细胞计数(P<0.05)、血红蛋白含量(P<0.01)均较健康对照组明显减低，中性粒细胞计数较健康对照组显著升高(P<0.05)，在正常生理范围内，CTD-ILD活动组间接胆红素含量较健康对照组减低(P<0.05)。CTD-ILD活动组与健康对照组的白细胞计数、血小板计数差异均无统计学意义(均P>0.05，表1)。CTD-ILD活动组白细胞计数、淋巴细胞计数、血红蛋白含量、白蛋白含量均较CTD-ILD缓解组有所减低。在正常生理范围内，CTD-ILD活动组总胆红素(P<0.05)、间接胆红素含量(P<0.01)较CTD-ILD缓解组减低，差异具有统计学意义(表1)。
表1 临床资料比较
2.2 血液炎症指标比较
CTD-ILD活动组NLR和PLR较健康对照组显著升高，差异具有统计学意义(均P<0.01，表2)。CTD-ILD活动组PLR、ESR均较CTD-ILD缓解组显著升高，差异具有统计学意义(均P<0.01)，CTD-ILD活动组CRP较CTD-ILD缓解组升高，差异具有统计学意义(P<0.05)。CTD-ILD活动组NLR与CTD-ILD缓解组相比较无明显差异(P>0.05，表2)。
表2 血液炎症指标比较
2.3 NLR和PLR与CTD-ILD疾病活动性的相关性
NLR与ESR(r=0.38，P<0.05)和CRP(r=0.44，P<0.01)呈正相关；
PLR仅与ESR(r=0.50，P<0.01)呈正相关；
NLR、PLR与p(O2)、p(CO2)和OI均无明显相关(表3)。
表3 NLR、PLR与CTD-ILD患者炎症指标及动脉血气结果的相关性分析
NLR：中性粒细胞与淋巴细胞比值；
PLR：血小板与淋巴细胞比值；
ESR：红细胞沉降率；
CRP：C反应蛋白；
p(O2)：动脉血氧分压；
p(CO2)：动脉血二氧化碳分压；
OI：氧合指数。
2.4 ROC曲线分析
NLR判断CTD-ILD疾病活动性的最佳界值为2.12(敏感度71.05%；
特异度74.29%)，ROC曲线下面积为0.756。PLR判断CTD-ILD疾病活动性的最佳界值为173.60(敏感度86.84%；
特异度40.00%)，ROC曲线下面积为0.623(图1)。
图1 CTD-ILD患者NLR和PLR的ROC曲线分析
本研究分析了NLR和PLR与CTD-ILD疾病活动性的相关性。结果显示，CTD-ILD活动组患者的NLR和PLR均明显高于健康对照组，且治疗后均下降，CTD-ILD活动组患者的NLR和PLR与疾病活动性呈正相关。因此，笔者推测，NLR和PLR可能作为CTD-ILD活动组疾病活动性的潜在血清学标志物。
目前评价CTD-ILD患者全身炎症状态传统生物标志物有超敏C反应蛋白(hypersensitive C-reactive protein, hs-CRP)、ESR等，但除hs-CRP以外，ESR易受高免疫球蛋白血症、贫血、高胆固醇血症及血黏度增加等多种因素影响。血常规在临床上易于操作且价格低廉，研究发现NLR、PLR与各项炎症指标呈正相关。淋巴细胞凋亡是炎症反应中普遍存在的现象，中性粒细胞是吞噬细胞，血小板是急性时相反应物，均参与机体内复杂炎症和免疫反应调节。在炎症状态下，中性粒细胞、血小板计数增多，淋巴细胞凋亡增加，提示NLR和PLR可能会更好地反映体内炎症细胞间比例失衡的情况。
此外，细胞因子精细调节细胞间相互作用亦是慢性炎症的特征。炎症细胞及细胞因子在ILD的炎症和纤维化发生发展中起着重要作用。肺纤维化疾病常与T淋巴细胞过度积累有关，通过分析辅助型T细胞2(T helper 2 cell， Th2)表达的趋化因子受体3，结果提示Th2细胞可能在硬皮病相关间质性肺病和特发性肺纤维化(idiopathic pulmonary fibrosis，IPF)发病过程中占主导地位[13]。B细胞通过产生自身抗体或分泌白细胞介素6参与肺纤维化的发病机制，在IPF中，血浆B淋巴细胞刺激器浓度与不良预后和疾病表现有关[14]。在IPF患者的肺和外周血循环中，发现CD4+FoxP3+Tregs的数量减少, 而在系统性硬化患者中，相同的细胞数量较正常增加[15]。巨噬细胞可分泌各种促纤维化介质，如血小板衍生生长因子(platelet derived growth factor，PDGF)、转化生长因子-β(transforming growth factor-β，TGF-β)和活性氧等[16]，可被白细胞介素13激活而介导促纤维化形成[17]。
CTD-ILD治疗的短期目标是延长临床恶化时间，长期目标是最大程度延长患者生存时间，提高生活质量。推荐CTD和ILD病情应同时达到病情缓解，即“双重达标”。CTD活动且ILD进展时，建议大剂量激素联合环磷酰胺、霉酚酸酯、硫唑嘌呤、环孢素、他克莫司等，ILD迅速进展者可考虑甲泼尼龙冲击治疗，疗效不佳者可考虑利妥昔单抗或托珠单抗治疗。CTD缓解而ILD未达标时，可在CTD维持缓解治疗基础上加用尼达尼布或吡非尼酮等针对纤维化的治疗[18]。尼达尼布可降低TGF-β、血管内皮生长因子和PDGF的表达，吡非尼酮可减少TGF-β、肿瘤坏死因子α、SDF1a/CXCL-12的表达，均可阻断成纤维细胞转化为肌成纤维细胞，减少细胞外基质沉积，进而减轻炎症及纤维化进程[19]。
NLR和PLR作为廉价、新兴的炎症标志物已在炎症性肠病、恶性肿瘤、心血管疾病治疗监测方面展现其价值[20-22]。与血常规中其他指标比较，NLR和PLR更为稳定[8]。研究表明，NLR和PLR水平与类风湿关节炎病情活动相关[23]，基线高水平NLR和PLR应用托珠单抗治疗缓解率更高，提示二者可以作为托珠单抗治疗的监测指标[24]。在干燥综合征患者中亦查见NLR和PLR的升高，且与其病情活动评分呈正相关[9]。另有研究表明，NLR和PLR可作为评估系统性红斑狼疮、狼疮肾炎、ANCA相关性血管炎、中轴型脊柱关节炎等病情活动和治疗反应的生物标志物[8,25-26]。
研究表明，地塞米松可抑制人中性粒细胞的促炎基因表达，糖皮质激素对中性粒细胞和其他血液白细胞的基因组效应相似[27]。SHOENFELD等[28]指出，白细胞升高会持续在整个糖皮质激素治疗过程中，剂量越大，出现的时间越早，两周内可达到最大值，之后可有所下降。本研究中CTD-ILD活动组患者均为新诊断未治疗者，CTD-ILD缓解组患者多使用小剂量糖皮质激素(≤7.5 mg/d)。研究结果提示CTD-ILD活动组患者的NLR和PLR均明显高于健康对照组，且治疗后均下降，因此，本研究炎症指标变化与CTD-ILD病情活动相关，而与糖皮质激素使用无明显相关。
另外，本研究仍存在部分不足。例如研究方式为回顾性研究，覆盖面积不够广泛，且结果提示NLR、PLR仅与ESR及hs-CRP相关，与p(O2)、p(CO2)和OI无明显相关，有可能与样本量较小有关，因此，还需要更大样本的随机对照研究进一步阐明NLR和PLR与CTD-ILD疾病活动性及肺功能的关系。
猜你喜欢活动性粒细胞淋巴细胞遗传性T淋巴细胞免疫缺陷在百草枯所致肺纤维化中的作用昆明医科大学学报(2022年4期)2022-05-23金属活动性顺序的应用中学生数理化·中考版(2022年12期)2022-02-16儿童嗜酸性粒细胞增多相关疾病研究现代临床医学(2021年6期)2021-11-20T-SPOT.TB在活动性肺结核治疗效果的监测昆明医科大学学报(2020年12期)2021-01-26金属活动性应用举例中学生数理化·中考版(2019年12期)2019-09-23活动性与非活动性肺结核血小板参数、D-D检测的临床意义西南国防医药(2016年7期)2016-12-01嗜酸性粒细胞增多综合征的治疗进展医学研究杂志(2015年3期)2015-06-10误诊为嗜酸粒细胞增多症1例分析中国当代医药(2015年21期)2015-03-01探讨CD4+CD25+Foxp3+调节性T淋巴细胞在HCV早期感染的作用现代检验医学杂志(2015年6期)2015-02-06Graves病药物治疗致粒细胞减少的治疗体会中国实用医药(2014年31期)2014-11-12本文来源：http://www.zhangdahai.com/shiyongfanwen/qitafanwen/2023/0911/652778.html
