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康 凯，贾慧，丹丹，杨磊
（邯郸市口腔医院 1.正畸科；
2.牙周二科；
3.数字化中心；
4.种植科 河北 邯郸 056001）
牙根吸收是牙齿在正畸过程中最常见的并发症，牙根吸收的损伤不可逆并且发病率较高，是临床研究的热点，对牙根吸收的预防性用药是牙齿正畸治疗中的重要问题[1]。在既往研究中，多西环素、帕米磷酸盐等药物在牙根吸收治疗中有一定效果，但易导致患者产生耐药性且不良反应比较严重，因此其临床推广受到一定限制[2-3]。人生长激素（Human growth hormone，hGH）是促进人生长的重要激素，具有促进骨细胞和软骨细胞生长、分化、成熟的重要作用，利用基因重组技术生产的重组人类生长激素（Recombinant human growth hormone，rhGH）与hGH具有完全一致的序列和蛋白质结构，在儿科促进儿童成长方面卓有成效，但rhGH在正畸诱导的牙根吸收方面研究较少，具体作用和作用机制尚不明确[4]。本实验设计用正畸诱导的炎症性牙根吸收大鼠模型，通过皮下注射rhGH，显微CT和组织学方法观察牙根表面形态和破牙骨质细胞的数量变化，探讨药物控制牙根吸收的可行性和可能机制，为药物干预正畸诱导的牙根吸收提供新思路。
1.1 动物选取和分组：选择实验动物中心提供的健康Wistar雄性大鼠40只，体重180～200 g，按照实验动物管理和使用指南对所有大鼠进行饲养和处理，于恒温环境中饲养，大鼠自由饮水和进食。使用单纯随机抽样法分为生长激素组和对照组，各20只。实验获得医院伦理委员会同意。
1.2 建立实验动物模型：使用8%水合氯醛（0.4 g/kg）对大鼠进行腹腔注射麻醉，麻醉后以高速金刚砂车针沿大鼠上颌切牙的颈缘磨出0.5 mm左右深度的浅沟，在右侧上颌第一磨牙和切牙之间固定50 g力镍钛拉簧[5]，此时拉簧被拉长5 mm，正畸过程中及时调整拉簧以保持拉簧力度不变。自给大鼠安装矫治器当天起，对大鼠进行皮下注射生长激素或生理盐水，生长激素组按照每天2 mg/kg的总剂量对大鼠注射生长激素，分两次注射（即单次1 mg/kg）；
对照组按照相同剂量和频率对大鼠注射生理盐水，注意每次注射需更换皮下注射的部位以防皮下粘连。
1.3 标本采集及实验室数据获取：分别于加力后第1、5、7、14天在两组各选5只大鼠（每次每组选5只大鼠），使用10%水合氯醛（3 ml/kg）腹腔注射使大鼠深度麻醉，心脏灌注4%多聚甲醛处死大鼠。大鼠处死后进行Micro-CT扫描，在室温下进行脱钙处理，之后脱水、包埋、沿水平方向与磨牙牙合平面平行，做3μm厚的连续切片，严格遵循TRAP染色试剂盒进行染色。①测量牙移动距离[6]：将Micro-CT扫描数据录入Mimics 10.0软件中，通过图像分割功能重建牙冠形态，第一磨牙移动距离定义为第一磨牙远中面和第二磨牙近中面中点的连线同咬合面平行，取三次测量的平均值作为最终数据；
②牙根吸收测量[7]：将Micro-CT扫描数据录入Mimics 10.0软件中，使用图像分割功能将第一磨牙牙根和牙根吸收凹坑从图像中分离，重建牙根和牙根吸收凹坑的形态，计算牙根吸收指数，牙根吸收指数=牙根吸收面积/牙根总面积；
③细胞计数：分析TRAP染色后的切片，在400×的高倍镜下，随机选择第一磨牙压力侧的5个视野，计算压力侧胰岛素样生长因子I（Insulin-like growth factor I，IGF-I）阳性破骨细胞数和阳性牙周膜细胞数，取5个视野计数的平均值作为最终计数。
1.4 统计学分析：选用SPSS 19.0统计学软件对数据进行处理，计量资料以（）表示，两组间比较采用独立样本t检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。
2.1 两组不同时点牙移动距离比较：两组第1、5天牙移动距离比较差异无统计学意义（P＞0.05）；
第7、14天生长激素组牙移动距离远于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表1。
表1 两组不同时点牙移动距离比较 （，mm）
表1 两组不同时点牙移动距离比较 （，mm）
注：a表示与第1天相比，P＜0.05；
b表示与第5天相比，P＜0.05；
c表示与第7天相比，P＜0.05。
2.2 两组不同时点牙根吸收指数比较：两组第1天牙根吸收指数比较差异无统计学意义（P＞0.05）；
第5、7、14天生长激素组牙吸收指数低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表2。
表2 两组不同时点牙根吸收指数比较 （）
表2 两组不同时点牙根吸收指数比较 （）
注：a表示与第1天相比，P＜0.05；
b表示与第5天相比，P＜0.05；
c表示与第7天相比，P＜0.05。
2.3 两组不同时点压力侧IGF-I阳性破骨细胞数及阳性牙周膜细胞数比较：第1天，两组阳性破骨细胞数及阳性牙周膜细胞数比较差异无统计学意义（P＞0.05）。生长激素组阳性破骨细胞数第1天至第5天呈上升趋势，第5天至第14天呈下降趋势；
对照组阳性破骨细胞数第1天至第7天呈上升趋势，第7天至第14天呈下降趋势；
两组阳性牙周膜细胞数第1天至第14天呈上升趋势，差异有统计学意义（P＜0.05）。与对照组相比，生长激素组第5天阳性破骨细胞数较多、第7天阳性破骨细胞数较少，第5、7、14天阳性牙周膜细胞数较多，差异均有统计学意义（P＜0.05）。见表3。
表3 两组不同时点压力侧IGF-I阳性破骨细胞数及阳性牙周膜细胞数比较 （，个）
表3 两组不同时点压力侧IGF-I阳性破骨细胞数及阳性牙周膜细胞数比较 （，个）
注：a表示与第1天相比，P＜0.05；
b表示与第5天相比，P＜0.05；
c表示与第7天相比，P＜0.05。
在牙齿正畸的过程中，矫治力会导致吸收陷窝形成并随着矫正时间增加，造成牙本质暴露，发生根尖外吸收的风险也逐渐提升[8-9]。根尖外吸收严重时会引起根冠比例降低，影响牙齿稳定性，甚至导致牙齿脱落[10]。研究rhGH用于牙齿正畸对于牙移动和牙根吸收的影响，对于防治牙根吸收、防止牙根吸收发展为根尖外吸收具有重要意义。
本研究显示，与对照组相比，第7、14天生长激素组牙移动距离较远，提示rhGH有利于促进牙移动，正畸过程中牙移动是牙槽改建引起的，牙移动速度受骨转换率影响，骨转换率越高，越有利于牙移动，rhGH具有促进骨形成和骨吸收的的双重作用，因此能够加快骨转换[11-12]。正畸牙移动为起始期、滞后期、滞后后期三个阶段。本研究中第1天至第5天，两组大鼠牙移动距离无明显差异，但与第1天相比第5天牙移动距离较远，此时阶段大致处于牙移动的起始期，受正畸力影响，牙齿在牙周膜间隙内快速移动。第7天至第14天大致处于滞后后期，生长激素组牙移动距离明显大于对照组，原因可能是rhGH促进大鼠骨转换加快[13-14]。
本研究显示，与对照组相比，第5、7、14天生长激素组牙吸收指数较低，提示rhGH有利于缓解牙根吸收。作为促进骨合成类的药物，rhGH对于成骨细胞增殖具有促进作用，还能加强成骨细胞碱性磷酸酶的活性[15]。研究显示[15]，rhGH不仅有利于促进全身长骨发育，还能刺激颅颌面成长并促进牙骨质、牙釉质、牙本质等牙体硬组织的形成。核因子κB受体活化因子配体（Receptor activator of nuclear factor κB ligand，RANKL）/骨保护素（Osteoprotegerin，OPG）是破骨细胞形成和激活的重要因素，在牙根吸收形成过程中具有重要作用，RANKL同破骨前体细胞或成熟破骨细胞上的核因子κB受体活化因子配体（Receptor activator of nuclear factor κB，RANK）结合，从而激活破骨活动；
而OPG是RANKL的加手提，可阻止RANKL和RANK结合，从而抑制破骨活动。RANKL与OPG的壁纸决定了破骨细胞的功能状态，从而影响骨改建方向[16]。
本研究显示，第1天至第5天，生长激素组阳性破骨细胞数呈上升趋势，第7天至第14天，生长激素组阳性牙周膜细胞数呈上升趋势，提示牙根吸收早期压力对于牙周膜分泌IGF-I具有抑制作用。随着骨吸收的增强，骨基质释放的IGF-I激活破骨细胞，进一步增强了骨吸收，到了牙根吸收的中后期，rhGH促进牙周膜细胞表达IGF-I的作用逐渐显现，可能是牙根吸收初期rhGH的局部浓度较低抑制了IGF-I的表达，因此牙根吸收初期rhGH还不足以激活牙周膜细胞合成IGF-I[17-18]。
综上，rhGH用于牙齿正畸可能有利于加快牙移动、减轻正畸引起的牙根吸收，但本研究为动物实验并且rhGH的具体作用机制目前尚未完全明确，研究结果是否仍适用于人体尚未可知，仍需开展质量更高的动物实验或进行临床试验，进一步了解rhGH对正畸牙移动和牙根吸收的影响，为临床提供更加可靠的理论依据。
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