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肖永胜，张博，李辉，郭磊，杨国欢，徐永锋，沈早卓，孙绮蛮，宋康，贺轶锋，丁振斌，孙健，王征，史颖弘，杨欣荣，施国明，黄晓武，樊嘉，周俭（复旦大学附属中山医院肝外科，复旦大学肝癌研究所，上海 200032）
肝内胆管癌（intrahepatic cholangiocarcinoma，ICC）是指位于左右肝管汇合部（二级分支）以上的胆管上皮细胞起源的恶性肿瘤，其发病率仅次于肝细胞癌，占原发性肝癌的10%～15%［1］。对于部分早期ICC，肝切除治疗已获得广泛肯定［2］。但是ICC往往发病隐匿，极易侵犯肝脏周围组织、器官，发生淋巴结和肝外远处转移，大部分患者确诊时通常已处于晚期，从而导致切除率低、预后差、病死率高［3］。不能切除ICC 患者中位生存时间为4.3 ～12 个月［4-5］。肝移植不仅可以消除肿瘤，还可以消除导致ICC 的致病因素，同时彻底解决常规肝切除术后肝内残留卫星灶和手术切缘阳性率高的难题［6］。本研究回顾性分析了复旦大学附属中山医院46 例接受肝移植治疗ICC 患者的临床资料及随访结果，初步探讨肝移植治疗ICC 的疗效及预后相关危险因素，旨在为选择更加适合肝移植治疗ICC 受者提供参考。
1.1 临床资料：2001 年4 月至2022 年2 月间，共计为53 例术后病理证实为ICC 的患者施行肝移植手术，其中4 例发生围术期死亡（术后30 d 内），实际纳入病例为49 例。在49 例病例中，2 例移植术前即并发骨转移，还有1 例患者失访，最终进入统计分析的病例数为46 例。病例详细资料见表1。46 例患者中，1 例行背驮式肝移植，其余均行经典原位肝移植（非转流），手术耗时220 ～600 min，平均耗时356 min。
1.2 肿瘤情况：按照术前影像学资料，并对照术中探查、术后大体标本、病理组织学检查确定肿瘤的实际大小、数目、包膜、分化程度、淋巴结转移、血管侵犯、神经侵犯、直接侵犯肝外组织等。
1.3 统计学处理：采用SPSS 20.0 软件处理，所得数据以中位数（四分位数）〔M（QL，QU）〕进行统计描述。Kaplan-Meier生存分析术后总生存率及无复发生存率。选取单因素分析中P ≤0.10 的因素纳入多因素分析，使用Cox 比例风险回归模型计算生存、复发的危险比（hazard ratio，HR）、95% CI 和P 值，探索影响预后的独立危险因素。P ＜0.05 为差异有统计学意义。
2.1 生存和复发情况：截止至2022 年3 月31 日，共计复发36 例，死亡37 例。患者的总生存时间为1 ～127 个月，中位总生存时间为19 个月，其中1、3、5 年总生存率分别为64.4%、30.2%、20.7% （图1）。中位无复发生存时间为10 个月，其中1、3、5 年无复发生存率分别为45.8%、20.8%、10.4%（图2）。
图1 肝内胆管癌肝移植术后总生存曲线
图2 肝内胆管癌肝移植术后无复发生存曲线
2.2 预后相关危险因素分析：单因素分析表明，术前糖类抗原19-9（carbohydrate antigen 19-9，CA19-9）水平越高（P=0.021），术前癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）水平越高（P=0.044），淋巴结转移（P=0.048），术中输注红细胞悬液血（P=0.036），肿瘤直接侵犯肝外组织（P=0.028）预示术后患者总生存时间变短，而再加入年龄后（P ≤0.1），进行多因素分析，术前CA19-9 水平（P=0.026）是患者术后总生存时间的独立预后因素（表1，表2）。单因素分析表明，肿瘤直接侵犯肝外组织（P=0.015）、淋巴结转移（P=0.013）预示术后复发转移风险增加，而再加入年龄，术前CA19-9，术前3 个月最差Child-Pugh 分级等因素（P ≤0.1）后进行多因素分析，肿瘤直接侵犯肝外组织（P=0.019）是术后肿瘤复发转移的独立预后因素（表1，表3）。
表1 总生存时间与无复发生存时间相关的预后因素的单因素分析
表2 Cox 比例风险回归模型分析患者总生存时间预后相关危险因素
表3 Cox 比例风险回归模型分析患者无复发生存时间预后相关危险因素
术后高复发率、低生存率导致许多移植中心未将肝移植作为ICC 的治疗方法。Weimann 等［7］报道了24 例ICC 行肝移植，1 年生存率为21%。Shimoda 等［8］报 告13 例ICC 接 受 肝 移 植 治 疗，3 年无复发存活率为35%，中位复发时间为11 个月。张彤等［9］报告了11 例ICC 肝移植，1 年无复发存活率为51.9%。本研究结果与文献报告较为相似，1、3、5 年总生存率分别为64.4%、30.2%、20.7%，1、3、5 年无复发生存率分别为45.8%、20.8%、10.4%，中位无复发生存时间为10 个月。与本单位较早报道12 例ICC 肝移植1、2 年存活率与无瘤存活率分别为61.4%、24.6%与37.5%、0%相比，都有了一定程度的提高［10］。
续表1 总生存时间与无复发生存时间相关的预后因素的单因素分析
为了提高肝移植治疗ICC 的疗效，国际社会对ICC 肝移植适应证进行了持续性地探索。全球多中心队列研究显示，15 例极早期ICC（单个肿瘤＜2 cm）患者5 年生存率为65%，显著优于局部进展期ICC（单发肿瘤但直径＞2 cm 或多发肿瘤）患者的45%［11］。Ziogas 等［12］研究表明极早期ICC移植术后复发率为15%，而局部进展期ICC 复发率为51%。Lunsford 等［13］前瞻性研究发现，6 例先接受新辅助治疗而后接受肝移植的患者均为“非极早期ICC（单发肿瘤直径＞2 cm 或多发肿瘤）”、无肝外转移、无大血管或淋巴结受累，在全身治疗6 个月后对新辅助治疗有反应且肿瘤稳定的患者予以肝移植术，5 年生存率达83.3%，此项研究突破了肿瘤数目和大小的界限，强调了肿瘤对术前新辅助治疗的反应性可作为肝移植有利的生物学替代指标，为ICC 移植受者选择标准的制定提供新的思路。Hong 等［14］对24 例局部进展期ICC 进行回顾性分析，结果显示新辅助治疗和术后辅助疗法（9 例）比仅有术后辅助治疗（7 例）和没有进行辅助治疗（8 例）更能改善肝移植患者生存率（分别为47%、33%、20%），降低复发率（分别为28%、40%、50%），该研究表明，缺少术前新辅助治疗和术后辅助治疗与ICC 患者肝移植术后复发风险高、生存时间短密切相关。本研究的结果表明，肿瘤直接侵犯肝外组织或淋巴结转移均强烈的预示着ICC 患者移植术后高危复发风险。对于此类患者，术中需要果断放弃肝移植手术，或者术后需加强预防复发转移的辅助治疗，更有价值的办法是，术前影像学检查提示存在肿瘤直接侵犯肝外组织或者淋巴结转移，先进行新辅助治疗，然后根据肿瘤对新辅助治疗的反应，必要时可以借鉴梅奥中心肝门部胆管癌肝移植的经验进行腹腔镜的探查，确切评估新辅助治疗的效果，然后确定是否可以进行肝脏移植。新辅助治疗的方案建议以吉西他滨或卡培他滨为主的化疗，联合铂类或紫杉醇类药物效果更佳。随着基因图谱的发展，联合ICC 的靶向治疗有望进一步提高新辅助治疗的疗效［15］。化疗联合靶向治疗及免疫治疗进行新辅助治疗是否能够使患者获益也成为一个值得探讨的问题。笔者团队在2021 年ASCO 大会上报道，仑伐替尼联合特瑞普利单抗及GEMOX 一线治疗不可切除晚期ICC 研究结果，ORR 为80%，DCR 为93.3%［16］。这个令人振奋的结果显示出靶向治疗、免疫治疗联合化疗在ICC 新辅助治疗中的广阔应用前景。TOPAZ-1 研究为胆道系统恶性肿瘤的治疗带来了里程碑式的重要突破，开启了该领域采用免疫联合方案一线治疗的新时代。而笔者团队既往研究表明，肝移植术前使用PD-1 抑制剂的肝癌患者，其移植术后排斥反应的发生率未见明显增加［17］。因此，免疫联合靶向及化疗在ICC 肝移植的新辅助治疗中的研究也非常值得期待。本研究结果显示，经过术前新辅助治疗的患者虽未改善预后，可能与本研究术前新辅助治疗多为单纯经肝动脉化疗栓塞，而缺少全身化疗有关。期待着将来能够开展前瞻性、多中心的研究，以评价新辅助治疗在ICC 肝移植治疗中的作用。
本研究结果还显示，术前CA19-9 水平较高与ICC 肝移植术后总生存时间短有关。CA19-9 既是ICC 最常用诊断标志物，又是ICC 患者重要预后标志物［18］。Duignan 等［19］研究发现，高表达CA19-9 的6 例受者中，5 例发生复发并死亡，而低表达CA19-9 的8 例受者中，有7 例仍然存活且未复发。马恩斯等［20］的研究也支持CA19-9 较高是ICC 移植术后预后不良的独立危险因素。期待CA19-9 将来能够像甲胎蛋白作为筛选肝细胞癌肝移植受者那样，成为筛选ICC 肝移植受者的重要参考指标。
总之，ICC 肝移植患者的总体预后欠佳，术前CA19-9 高水平是术后生存期短、肿瘤直接侵犯肝外组织是术后复发率高的独立危险因素。期待未来术前新辅助治疗联合术后辅助治疗的进展能够改善合并淋巴结转移、肿瘤直接侵犯肝外组织或者术前CA19-9 高水平ICC 患者肝移植的预后。
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