【www.zhangdahai.com--其他范文】
高芳芳,李婷婷,崔艺敏,唐娅妮,何轶帆,刘 奇,屈红艳
(陕西中医药大学针灸推拿学院，陕西 咸阳 712046)
疼痛是一种与实际或潜在的组织损伤相关的不愉快的主观感觉和情绪体验[1]，神经病理性疼痛作为一种重要的病理性疼痛，严重地影响着患者的身心健康。目前，临床上的药物治疗并未取得满意效果[2]。相较而言，针灸是一种简、效、便、廉的治疗方案。针刺对嘌呤受体P2X7的调节效应，表明中枢神经系统、背根神经节等部位的P2X7受体是针灸的调控靶点之一，并在疼痛形成中扮演重要角色。嘌呤信号通路作为当前研究针刺镇痛的热点，尤其以P2X7嘌呤受体为靶点治疗神经病理性疼痛受到了广泛关注。本文主要阐述在针刺治疗作用下P2X7嘌呤受体对神经性疼痛的基础研究进展，探讨以P2X7嘌呤受体作为镇痛靶点的可能性。
中医学认为[3]，疼痛发生的病理基础是“不通则痛，不荣则痛”，外感内伤、饮食劳倦、跌打损伤等均可致痛。《黄帝内经》言：“用针之类，在于调气”“凡刺之法，必先本于神”。心主神明，为神之所居，表明针刺镇痛与气血运行、心、脑、神等变化也密切相关。认为在针刺镇痛过程中，不仅表皮发生了微细变化，其相对应的心、脑、神等也会发生微妙的变化，并且二者是相互作用的[4]。所以针刺镇痛时一方面重在调和气血、扶正祛邪、疏通经络、改善经脉阻滞和气血不和，通过祛除致痛因素实现镇痛作用。另一方面，重在调整神、心、脑的机能以达到形神共济、沟通内外的作用，从而产生镇痛效果。同时也可以结合理气、活血、温阳等药物来加强镇痛作用，如：应用温阳止痛贴结合针灸治疗可以提高虚寒型疼痛的疗效[5]。
有实验结果表明，电针刺激能够降低背根神经节中腺苷A1和P物质受体拮抗剂进而达到缓解疼痛的作用[6]。同时也可通过针刺抑制致痛趋化因子的表达或者上调免疫趋化因子的表达[7]、调节神经生长因子、神经营养因子[8]、抑制NRG1-ErbB4信号传导[9]、TRPV1过度表达及抑制其他炎症通路[10]来达到镇痛作用。
Tang等[11]指出在针刺某些穴位时会释放生长因子、趋化因子、P2受体等来抑制初级传入神经降低疼痛,其中P2X嘌呤受体与神经性疼痛最为相关。此外，分布在神经末梢及伤害感受器和神经系统中的神经递质在针刺的作用下相互影响也可达到镇痛作用[12]。钟青华等[13]通过实验发现给予神经病理性疼痛模型大鼠电针治疗后，可有效抑制胶质细胞的活化及中枢敏化，减少促炎因子和生长因子的释放，进而减轻神经病理性疼痛的发生。
1978年Burnstock[14]首次提出了“Purinergic receptor”(嘌呤受体)的概念并将其分为 P1和 P2受体两大类，是ATP等嘌呤类物质的生理性受体。在周围神经被外界物理压力或者自身炎症因子受损时会导致大量细胞内的物质外泄，在这些外泄物质中最重要的物质之一就是ATP[15]。Burnstock认为ATP不仅是重要的能量物质，也能作为重要的神经递质参与信息传递，调节细胞组织生理、代谢功能[16]。细胞外的嘌呤核苷酸通过ATP与膜上受体结合在神经系统中起到至关重要的作用，尤其是感觉神经系统的组织损伤时，ATP被认为是重要的介质之一激活了神经元与神经元、神经胶质与神经胶质或者神经元与胶质细胞之间的初级传入与传导。
研究证明嘌呤能信号通路是参与针灸镇痛的关键信号通路，针刺效用可以通过对P2受体、腺苷A1受体、A2受体、A3受体表达的调节来介导镇痛、抗炎等疗效[17]。而P2X与P2Y嘌呤受体作为介导ATP的重要受体，在神经元和胶质细胞的传导与调节中以及神经性疼痛的诱发和维持疼痛的过程中具有一定作用。目前，P2Y受体有八种亚型(P2Y1,2,4,6,11,12,13,14)属于G蛋白偶联受体。P2X受体已经发现七个亚型(P2X1，2，3，4，5，6，7)属于门控离子通道[18]。研究发现[19]，在给予“足三里”7次电针刺激后可明显提高CCI大鼠的热痛阈和机械痛阈值同时也上调了P2X3受体的表达，而在“非穴位”却不能引起阈值的上升和P2X3受体表达，说明P2X受体在电针镇痛中有一定的调节作用。许今[20]通过实验发现，电针在改善大鼠痛阈值的同时也会抑制P2X4和P2X7受体阳性小胶质细胞活化以及下调其介导的白介素IFN-γ、IL-1β和IL-18。实验发现[21]，相同时间内给予不同频率刺激大鼠背根神经，结果发现低频率电刺激镇痛效果较好，也可以明显降低P2X3受体mRNA,故认为嘌呤能信号可能是诱导针刺镇痛的基础形态学。
P2X7受体又被称为“P2Z受体”，相比较P2X受体家族其他成员来说其具有独特的结构且有着重要的作用。它是一组三聚体配体门控阳离子通道，并且具有两个跨膜结构域，分别是细胞内的N-末端和c-末端和一个较大的外结构域[22]。而N-末端较短且胞内具有NH4+和COOH-，C端胞外约有270个残基[23]。同时，P2X7受体既可以被低浓度ATP刺激引起选择性通道的打开[24]，也能够被高浓度ATP长期激活形成大直径的孔隙[25-26]。有研究者发现[27]在人类背根神经节和慢性神经性疼痛患者的受损神经中P2X7受体的表达会上调，而且在敲除这种受体的动物身上对机械和热刺激不存在超敏反应，而这种去敏反应到底是P2X7受体以何种介导方式引的还不能确定。近年来，嘌呤信号通路作为针灸镇痛的一个关键信号通路，在针刺镇痛过程中起到不可替代的作用，主要是通过针刺刺激皮肤或其肥大细胞激活细胞外ATP,在进一步将针刺信息向神经、免疫系统传递[28-29]。而P2X7嘌呤受体作为P2X受体家族中重要的一名成员，在神经系统和免疫系统中更是有必不可少的作用[30]。
近年来，研究者越来越关注P2X7受体在神经病理性疼痛中的作用，有实验结果表明P2X7受体在针刺镇痛中有一定的作用，在给予慢性压迫性神经损伤大鼠电针治疗可以明显地改善其疼痛阈和热痛觉，同时也观察到脊髓P2X7受体阳性和脊髓IL-1β和IL-18过表达均受到了抑制，给予 CCI 大鼠鞘内注射选择性P2X7受体拮抗剂 A438079 也有显著的镇痛效应。但是该实验没有单用拮抗剂 A438079做为对照组，所以不能确定此种镇痛效应与电针镇痛的效果是一致还是二者具有增效的作用[31]。除此之外，电针也可以通过调节突触附近的影响因子进而使得突触改变从而提高突触可塑性来达到镇痛的目的[32]。相关研究发现小胶质细胞也是针刺镇痛的重要靶点[33]，小胶质细胞作为神经病理性疼痛研究的新领域，在疼痛的发生过程中起到关键作用[34]。小胶质细胞在成人中枢神经系统中占总细胞的5%～10%被称为中枢神经系统的驻留组织巨噬细胞，在神经损伤后小胶质细胞会立即被激活，认为小胶质细胞释放出的扩散因子可能在神经性疼痛的发生中起重要作用[35]。有实验发现鞘内给予BBG注射可以抑制小胶质细胞P2X7受体表达以及小胶质细胞标志物Iba-1、p38、IL-1β及GluR1的增加，进而减轻疼痛和持续时间。这一系列实验研究说明在痛觉传导的过程中胶质细胞也占有重要的作用，并且P2X7受体在胶质细胞参与疼痛的过程中发挥重要作用，可以为镇痛药物提供新的方向。进一步研究发现，电针可以通过减少脊髓背角中p38MAPK/TNF-α的表达来缓解大鼠疼痛，这可能与P2X7受体对Iba-1、p38等通路的调节有关[36]。在同侧“足三里”重复3周电针能更有效地抵消P2X7受体引起的疼痛并且具有累积效应，但是对P2X3受体介导的疼痛无效，这种效果是由于刺激量过多引起ATP浓度升高而导致P2X7非选择性膜孔造成的还是其离子通道管控所致的都值得我们一探究竟。电针镇痛作用也可能与P2X7受体及其参与的 fractalkine/CX3CR1 信号通路有关，这个过程中我们会发现刺激量的大小也是镇痛的一个重要因素并且会影响其他因子的释放。
P2X7受体作为目前最受重视的嘌呤受体之一，以不同的方式和方法调节并参与疼痛发生发展的过程中，尤其是在针刺的作用下对神经病理性疼痛的控制和减轻起到至关重要的作用，为其作为可能性治疗靶点提供了一定的依据。但是其在镇痛中的作用机制还有待深入探究，在疼痛过程中P2X7受体自身分泌调节作用以及与其他影响因子和炎症因子通路之间相互作用的信号通路和方式尚不明确，为其进一步的临床应用及研究带来一定阻碍。其次，在针灸治疗时细胞外ATP浓度的影响使得P2X7受体会形成大直径的孔隙，是否有能够影响P2X7受体镇痛效果的物质通过，也值得我们深入研究。随着科技的进步，P2X7受体作用机制和方式方法会更加明确，探究的领域会更加广泛，能为镇痛领域再添加一剂“良药”。
猜你喜欢嘌呤神经病胶质老年人防跌倒要当心周围神经病保健医苑(2022年4期)2022-05-05《神经病学》课程教、学、评一体化改革的探索与实践广西医科大学学报(2021年11期)2021-12-20人类星形胶质细胞和NG2胶质细胞的特性神经损伤与功能重建(2020年11期)2020-12-01小胶质细胞——阿尔茨海默病中重新回炉的热点广东医科大学学报(2020年6期)2020-02-06糖尿病人应重视神经病变基层中医药(2018年11期)2019-01-31痛风不是风湿 罪魁祸首在嘌呤基层中医药(2018年8期)2018-11-10别忽略素食中的嘌呤益寿宝典(2018年17期)2018-01-26越测越开心科普童话·神秘大侦探(2017年4期)2017-04-06视网膜小胶质细胞的研究进展湖南中医药大学学报(2016年1期)2016-12-01侧脑室内罕见胶质肉瘤一例磁共振成像(2015年1期)2015-12-23本文来源：http://www.zhangdahai.com/shiyongfanwen/qitafanwen/2023/0913/653701.html
