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崔丽英
肌萎缩侧索硬化(ALS)/运动神经元病(MND)是累及大脑皮质的锥体细胞和锥体束、脑干的运动神经核以及脊髓前角细胞的进行性、致死性神经系统变性疾病。1869年Charcot根据该病的临床和病理特点提出了ALS，也曾经被称为Charcot病。运动神经元根据受累的部位该病分为包括肌萎缩侧索硬化(amyotrophic lateral sclerosis，ALS)、进行性肌萎缩(progressive muscular atrophy，PMA)、进行性延髓麻痹(progressive bulbar palsy，PBP)和原发性侧索硬化(primary lateral sclerosis，PLS)四种临床类型，其中ALS是经典和常见的类型，通常用ALS代表运动神经元病。
该病的病因和发病机制尚不清楚，缺乏特效的治疗。该病的发病率2.7/10万左右，患病率各国之间的差异较大。发病年龄研究发现高加索人的平均发病年龄多为60岁以上，而我国的发病年龄高峰在52岁左右，发病年龄有年轻化趋势。近年的研究还发现部分ALS患者可伴有不同程度的认知和(或)行为障碍等额颞叶受累的表现，15%伴有额颞叶痴呆，25%伴有认知功能障碍。该病平均生存期3.5年，60%存活3年以上，8年以上18%，10年以上5%～10%，主要的死亡原因是呼吸肌麻痹及相关的并发症。
该病有100多年的历史，近30年来有了很大的进展，1993年美国的Rosen等发现18个ALS家系中有13个家系检测出SOD1突变，有大量关于基因方面的研究报告，目前发现有30多种与ALS发病相关的基因突变，4种最常见的是C9orf72基因(西方人多见)、SOD1基因、TARDBP)基因和FUS基因突变，国内SOD1基因突变最常见，与西方人明显不同。80%～90%以上仍为散发病例，国内的报告有家族史的患者不足5%。基因治疗也是目前治疗研究的热点。1996年利鲁唑的上市使大家更重视了该病的早期诊断。
ALS通常隐袭起病，逐渐进展，临床诊断主要依据：(1)进行性病程；
(2)上、下运动神经元同时受累的症状和体征；
(3)肌电图广泛的神经源性损害。完全符合以上三条，大多数是病程的中晚期，临床早期诊断非常困难，没有治疗药物的时候，大家宁愿最后确诊。
1.1 进行性病程 进行性病程的依据是医生根据患者的主诉和详细的询问病史判断的，很多患者本人或家庭成员对病史的描述是从症状明显开始，而详细的询问后患者可以回忆到开始就是用钥匙开门或扭瓶盖有些别扭或费力，病程可以相差6～12个月。早期进行性病程不明显、症状和体征不典型时，定期(3～6个月)进行随诊和评估是非常重要的。
1.2 上、下运动神经元受累的表现 下运动神经元损害的症状和体征主要包括：肌肉无力、萎缩和肌肉跳动(束颤)；
肌张力低，腱反射减低或消失和病理征阴性。在肌肉无力和萎缩的分布方面，早期应注意分裂手现象，ALS患者病变早期可表现为拇短展肌和第一骨间背侧肌受累程度明显重于小指展肌，这种与周围神经和神经根支配矛盾的现象称为分裂手现象，晚期不明显。
上运动神经元损害的症状和体征主要包括：肢体僵硬、动作缓慢不灵活(非无力和锥体外系病变所致)、抖动(阵挛)；
肌张力增高、腱反射亢进、踝阵挛和病理征阳性(包括Babinski征，Chaddock征、Hoffmann征、吸吮反射、掌颌反射以及下颌反射等。值得注意的是，腱反射亢进和病理征在肢体肌萎缩和无力进行性加重时，锥体束征有可能被下运动神经元的病变掩盖。
1.3 肌电图广泛神经源性损害 广义的肌电图检查还包括神经传导、F波测定、重复神经电刺激等检查，但是对ALS患者的诊断依据主要是针电极肌电图。感觉神经传导通常正常，检测的目的是为了排除嵌压性或其他原因所致的周围神经。运动神经传导的测定早期通常正常，随诊病情的进展，特别是出现肌萎缩和无力的症状，复合肌肉动作电位(compound muscle action potential，CMAP)波幅可以明显降低，传导速度也可以有轻微减慢。F波检测可表现出现率降低，伴有单个F波的波幅明显增高，相同形态F波出现的比例增加。F波的改变与运动受累明显相关，肌力正常的肌肉，F波通常正常。
针电极肌电图检查虽然没有特异性的改变，但对诊断非常有意义，特别是早期可以发现临床下的神经源性损害。肌电图异常的表现应为进行性(或活动性)失神经和慢性失神经共存，进行性失神经的表现主要是包括纤颤电位、正锐波和束颤电位。慢性神经再生支配的表现是运动单位电位的时限增宽和波幅增高，通常伴有多相波的百分比增多；
不稳定运动单位电位；
募集电位可见波幅增高运动单位动作电位减少，严重时呈单纯相。肌电图异常的分布通常是广泛的，指的是脑干运动神经核、颈段、胸段和腰骶段脊髓前角支配的4个区域，至少3个区域存在神经源性损害，临床实践中如果肌电图检查仅发现2个区域的下运动神经元损害，可间隔3～6个月复查肌电图。如果随诊过程中临床症状和体征已经提示了3个以上区域下运动神经元损害，没有必要再行肌电图检查。值得注意的是广泛神经源性损害并不都是ALS，应与广泛受累的神经根神经病和运动轴索受累为主的周围神经病等鉴别。
由于制定诊断标准的目的不同，制定的标准也不尽相同。制定诊断标准的目的主要是为了对病因和发病机制等方面的研究，标准一定是严格的，而且应为确诊的患者；
临床研究和病例总结的诊断标准是为寻找影响预后的因素，可以是分级的；
而临床药物的研究(clinical trails)的诊断标准需要的是早期诊断，越早越好，但面临很大的挑战。
1994年EI Escorial诊断标准和2000年的修订标准主要是为了研究，诊断分级较多而且复杂，并不适合门诊患者的临床诊断。1994年EI Escorial诊断标准标准分为四个级别，确诊型ALS(definite)：临床上3个部位存在上、下神经源性损害，而且包括球部受累；
很可能或拟诊型ALS(probable)：两个部位上下运动神经元受累；
可能型ALS(possible)：1个部位上、下运动神经元受累或2个部位上运动神经元，其中会包括原发性侧索硬化，也不能完全排除痉挛性截瘫的患者；
疑诊型(suspected)，两个或更多部位下运动神经元受累，主要是指PMA，但应除外其他原因的下运动神经元综合征。肌电图的异常在确诊患者中证明是下运动神经元损害的证据，而不能作为证据为确诊型。用于机制和药物研究主要选择前面两型。
2000年的修订标准仍为四个级别，保留了前两个类型，可能型+肌电图纤颤和正锐波可以作为实验室辅助拟诊型，1个部位上、下运动神经元受累+基因突变为确诊型家族性ALS；
删除了疑诊型。
2008年Awaji诊断标准，在重申了以上标准原则的基础上，提出肌电图的异常改变和神经系统症状和体征具有同样的价值，特别提出了伴有时限增宽和波形复杂的束颤电位与纤颤和正锐波具有同样的诊断价值，但仍保留了三个分级；
临床确诊、临床拟诊和临床可能型，提高了诊断的敏感性。但有人报告22%或更多可能型ALS患者，在确诊之前死亡，早期诊断和治疗仍面临挑战。
最新的诊断标准是2020年发表的黄金海岸(gold coast criteria，GCC)，我也非常荣幸参加了该病标准的讨论和制定的全过程。在认真回顾了目前诊断技术包括肌电图、脑诱发电位、基因检查、神经影像学以及其它生物学标记物(例如神经丝轻链等)的基础上，制定了新版诊断标准。新版诊断标准，延续了原诊断标准中肌电图检查的特点和意义，诊断标准简化，没有分级，是ALS或不是ALS。认知行为的改变、基因检测、上运动神经元损害的电生理检查和神经影像学的检查均未纳入诊断标准或不是诊断必须的条件，但是对个别病例可以提供诊断和鉴别诊断的依据。
该标准的诊断依据是：(1)进行性运动系统受累的病史或医生随诊评估进行性加重的运动系统功能障碍；
(2)上、下运动神经元至少在1个部位同时受累，如果仅有下运动神经元受累至少2个部位；
(3)排除其他疾病。GCC的诊断标准突出特点是简化，有利于临床药物研究筛选早期患者，敏感性明显提高。多项对照研究发现GCC诊断标准的敏感性最高，可达到90%以上，但是特异性不一致，有的研究发现特异性可达到95%以上。该标准的最大优势是有利于临床筛选早期患者，90%左右的患者可能纳入临床药物实验，而常用的EI Escorial修订标准仅有确诊和很可能患者纳入标准只有不到50%的患者纳入临床药物研究的入选。但是在没特效治疗时，临床诊断还应慎重，而且要综合各种因素(比如家属的意愿不让患者知情等)。中华医学会神经病学分会也相对应的更新了我们的诊断标准《中华神经科杂志》发表。
目前ALS的治疗仍面临挑战，每年美国FDA的网站上有大量登记的临床药物研究，包括基因治疗等，但尚无特效的药物，综合治疗和护理仍是非常重要的。
3.1 药物治疗 主要是延缓病情的进展而不是缓解或减轻症状，最常用的利鲁唑已经上市近30年，该药的作用机制是稳定电压门控钠通道的非激活状态、抑制突触前谷氨酸释放、激活突触后谷氨酸受体以促进谷氨酸的摄取等。1994年法国最早开展临床研究，首次报道该药能够减缓ALS病情进展，延缓发病到使用呼吸机的时间。目前国内有进口和国产两种。该药的用法是50 mg，每日2次口服。少数患者可出现丙氨酸氨基转移酶升高，在服药中应注意监测肝功能。如果已经使用有创呼吸机辅助呼吸的患者，不建议继续服用。依达拉奉注射液是一种自由基清除剂，具有抗氧化应激作用，属于神经保护剂，早期用于治疗急性脑梗死。日本的研究团队，经历了10多年的临床研究，多次修订入排标准，研究结果发现该药在一些特定的ALS人群中疗效显著优于安慰剂组。2015年6月日本批准依达拉奉用于治疗ALS的适应证，同年12月也在韩国获批，2017年美国FDA获批用于治疗ALS。我国2020年批准依达拉奉注射液(必存)用于ALS的治疗。根据临床试验研究设计，推荐使用方法为：60 mg依达拉奉+100 ml生理盐水稀释，60 min内静脉滴注，每日1次；
给药期+停药期组合28 d为1个周期，1个疗程6个周期。第1周期连续给药14 d，停药14 d；
第2周期起在前14 d内给药10d(5d/周)；
之后停药14 d，重复6个周期为1个疗程。苯丁酸钠联合牛磺熊去氧胆酸在临床试验ALSFRS-R评分与对照组比较有统计学意义，亚组分析发现可一定程度的延长生存期。反义寡核苷酸治疗SOD1基因突变ALS的临床研究也显示出了一定的效果。此外，大量的新药和老药新用的研究尽管在动物实验显现疗效，但是临床研究尚未能证实有效。
3.2 营养支持 基础研究发现高热量的饮食对ALS是保护因素。球部未受累进食正常者，在均衡饮食的同时，注意增加高蛋白和高热量的饮食以保证营养摄人。球部受累的患者，特别要注意营养的补充。如果体重有下降，呛咳明显，为了防治呛咳误吸风险时，应尽早行经皮内镜胃造瘘术(percutaneous endoscopic gastrostomy，PEG)，或采用鼻胃管进食，保证营养的摄取和维持体重的稳定，对延长生存期非常重要。PEG应在FVC预计值50%上实施。
3.3 呼吸支持 ALS患者应定期检查肺功能，注意呼吸肌无力的早期表现，例如夜里平卧或活动后憋气等，及时到医院进行呼吸功能的评估，简易的指标是夜间血氧饱和度降低，或FVC<70%。尽早使用双水平正压通气(bi-level positive airway pressure，BiPAP)。患者咳嗽无力或排痰费力时应使用吸痰器或人工辅助咳嗽，排除呼吸道分泌物是非常重要。使用BiPAP后血氧饱和度仍低于90%、二氧化碳分压<50 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)而且伴有排痰困难，可以选择有创呼吸机辅助呼吸，但是通常难以脱机。
3.4 对症治疗 主要是根据ALS患者的个体情况进行的对症治疗，如肌张力增高导致的肢体痉挛和疼痛等，根据临床医生的评估进行对症治疗，例如口服巴氯芬、加巴喷丁和妙纳等。如伴有抑郁焦虑可服用抗抑郁和焦虑的药物和心理治疗；
失眠患者一般治疗无效可以口服半衰期较短的睡眠药，例如思诺思、佐必克隆等，服用舒乐安定一定注意呼吸功能。流涎或口腔内唾液多，调整头部的位置，不能过低或过高，特别注意避免呛咳；
抗胆碱能药物和三环类抗抑郁药物可以减少唾液的分泌，但也要注意副作用。根据不同的病程阶段选择康复治疗，加强护理和生活照料，减少和尽量避免并发症的发生，提高生活质量。
总之，尽管目前没有特效治疗，综合治疗特别是营养的补充、呼吸支持、预防各种并发症，对延长生存期起到了积极的作用。ALS患者中10%左右的生存期可达10年以上，甚至更长。随着经济发展和治疗水平的提高，生存期仍有增加趋势。
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