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钟苑芳 黄湘 谭家余
呼吸机相关性肺炎(Ventilator associated pneumonia，VAP)是ICU的常见并发症，随着气管插管时间延长，发生率越高，同时也与手卫生、声门下积液吸入、床头高度等因素密切相关，通过及时监测其发生的可能性，可达到尽早干预的目的。Syndecan-1(SDC-1)是早期皮糖萼(endothelial glycocalyx，EG)损伤的敏感标志物，由血管内皮细胞合成分泌，是构成血管内皮表面的重要结构，在脓毒症的病理状态下，Syndecan-1大量降解脱落，是脓毒症的重要生物标记物[1]。Smart L.等[2]报道syndecan-1可用于肺炎所致脓毒症患者发生呼吸衰竭的预测指标。Syndecan-1是否参与VAP的发生和进展，目前国内外鲜有报道。本课题拟监测VAP患者血浆Syndecan-1的含量变化，来探讨其在早发型VAP诊治中的应用价值。
一、对象
2020年5月至2022年5月期间收入ICU需要进行有创机械通气的成人患者。入选标准：颅脑损伤、脑血管意外(脑出血、脑梗死)、运动神经元病变、心脏骤停和安眠药物中毒等疾病。排除标准：免疫性疾病、感染性疾病、肿瘤患者、通气时间<48 h者和资料不全者。本课题经本院伦理委员会批准，并获得患者或家属的知情同意，批文编号：KY-2019-002-27。
二、方法
收集患者的一般临床资料(年龄、性别、体温、白细胞计数、气管分泌物、氧合指数、肝肾功能、胸片等)和机械通气的第1～5d血标本，血标本保存于-80℃ 超低温冰箱中保存待测。采用酶联免疫吸附试验(ELISA)检测血浆Syndecan-1含量，试剂盒购自美国Aviscera Bioscience公司。VAP的诊断标准采用2018年版《中国成人医院获得性肺炎与呼吸机相关性肺炎诊断和治疗指南》[3]的标准。非VAP组为同期没有发生VAP的有创通气患者。
三、统计分析
一、一般资料
如(表1)，两组患者的性别、年龄和APACHEⅡ评分比较无差异(均P>0.05)；
VAP组的CPIS评分和住院时间均显著高于非VAP组(均P<0.01)，有创通气时间较非VAP组明显延长(P<0.05)。
表1 VAP组与非VAP组的基线值、通气时间和住院时间比较
二、VAP组与非VAP组血浆Syndecan-1含量变化比较
如(表2)，两组的第1d血浆Syndecan-1含量比较无差异(P>0.05)。在有创通气过程中，与第1d相比，非VAP组血浆Syndecan-1含量第2d、3d均无明显变化(均P>0.05)，第4d、5d明显增高，具有统计学意义(P<0.05)。VAP组Syndecan-1从第3d(P<0.05)开始含量逐渐升高，第4d、5d升高最明显(P<0.01)。与非VAP组相比，VAP组第2d无明显差异(P>0.05)，第3d、4d有增高，两组间比较具有统计学意义(P<0.05)，第5d两组相比，VAP组明显增高，具有显著性差异(P<0.01)。
表2 VAP组与非VAP组血浆Syndecan-1含量变化比较 [M(QL, QU)，ng/mL]
三、血浆Syndecan-1含量变化与病情的关系
Spearman分析显示，第5d的血浆Syndecan-1含量与CPIS评分、有创通气时间和住院时间均呈正相关(r值分别为0.623、0.467、0.544，均P<0.05)，VAP组死亡5例，其中4例为脑死亡，1例家属放弃治疗，非VAP组死亡4例，其中3例为脑死亡，1例放弃治疗，因最后均为非VAP死亡，故未做统计分析。
VAP是ICU病房有创机械通气患者的常见并发症，如果不能尽早发现，会延误诊治，使通气时间和住院时间延长，增加医疗费用。本课题组前期已证实肺泡灌洗液(BALF)中的中性粒细胞弹性蛋白酶和胰石蛋白均可用于VAP的早期诊断，并与疾病预后有关[4]，联合检测BALF中的穿透素-3、降钙素原和表面活性蛋白D可提高VAP早期诊断的准确率[5]。但目前仍缺乏特异性诊断指标，因此进一步研究具有重要临床意义。
Syndecan-1是早期皮糖萼损伤的敏感标志物之一，它表达于上皮细胞的跨膜糖蛋白，通过硫酸乙酰肝素侧链结合细胞外配体，参与细胞及细胞外基质、细胞与细胞间的黏附，在脓毒症时被细胞因子、炎症因子或氧自由基等介质裂解释放入血。既往的研究表明Syndecan-1的降解脱落与脓毒症的严重程度密切相关[6]，可作为脓毒症的生物标志物[1]。Sun T.等[7]通过meta分析发现syndecan-1可能是脓毒症并发症和死亡率的有用预测指标。Zhang D.等[8]提出高水平Syndecan-1的新冠患者会出现更严重的内皮损伤和炎症反应，并增加死亡率，Syndecan-1有可能作为其进展或严重程度的标志物。高嵩等[9]研究发现血浆SDC-1和肺部超声联合应用可以作为判断ARDS患者血管外肺水肿程度的依据。马建永等[10]报道感染性休克患者血浆VAP-1和SDC-1表达水平显著升高，联合检测它们的表达变化有助于感染性休克患者的病情严重程度及预后判断。在机制研究方面，Hayashida A.等[11]发现金黄色葡萄球菌β毒素通过Syndecan-1诱导肺损伤，金艳等[12]等研究发现COPD大鼠体内过表达Syndecan-1可抑制TGF-β/Smad信号通路，减轻上皮间质转化，改善大鼠肺组织损伤。因此，推测血浆Syndecan-1含量在VAP发生时会升高，但有多大的意义，还未见相关报道。
本研究发现VAP组与非VAP组患者在气管插管并进行有创通气的第1d采集的血浆Syndecan-1含量均较低，两组间无明显差异。但是随着机械通气的时间延长，两组的含量均出现增高，只是VAP组增高更明显。早发型VAP是指通气的前4d发生的VAP，因此通过监测血浆Syndecan-1含量变化趋势，可及早发现VAP的发生可能。由于Syndecan-1主要是表达于上皮细胞，其胞外段在脱落酶作用下从细胞表面水解脱落形成可溶性效应分子并被吸收入血，因此在脓毒症时，上皮细胞受到损伤，血浆中Syndecan-1含量明显升高。Smart L.等[2]报道肺部感染所致脓毒症时，Syndecan-1含量升高与呼吸衰竭的发生有关。因此，我们认为发生VAP时，肺部受到细菌或真菌感染，会导致肺部及全身的炎症反应，甚至发生ARDS或脓毒症休克，因此VAP患者的血浆中Syndecan-1含量会有变化。
本研究发现第5d的血浆Syndecan-1含量与CPIS评分、有创通气时间和住院时间均呈正相关，提示血浆Syndecan-1含量的增高，可能与病情的严重程度有关。但是血浆Syndecan-1含量的增高缺乏特异性，因为它主要与脓毒症有关，因此在临床发现血浆Syndecan-1含量增高时，要注意患者是否存在其它部位的感染，比如中心静脉导管血流感染、泌尿系感染和胆道感染等。本课题筛选患者时，也排除了感染性疾病、免疫性疾病等，目的就是避免患者入选时就存在脓毒症，从而影响试验结果。
综上所述，本研究通过分析血浆Syndecan-1含量与VAP发生的关系，证实连续监测其含量的变化，有利于早期发现VAP，并可用于病情严重性的评估。但本课题没有进一步研究其与其它炎症因子的关系，以及与其它器官损伤的关系，因此存在一定局限性。
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