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王丽平，王雅惠，王月，刘若一，邹忆怀
1.北京中医药大学，北京 100029；
2.北京中医药大学东直门医院，北京 100700
中风病是我国成年人致死、致残的首位病因，据《中国脑卒中防治报告2019》显示，我国卒中死亡率为149.49/10万，给国家、社会、家庭及个人带来了沉重的疾病负担[1-2]。神经可塑性被定义为神经系统通过重组其结构、功能或连接来改变其活动以响应内在或外在刺激的能力，有助于中风后的恢复[3]。一项Cochrane系统评价显示，针刺可以改善中风患者神经功能障碍；
一项回顾性队列研究发现，针刺可有效降低中风复发的可能[4-5]。针刺通过周围性刺激所引发的中枢性效应已成为目前的研究热点。随着磁共振技术的不断发展，针刺对于中风患者神经可塑性的探讨进入相对客观的可视化阶段。本研究以临床研究中常用磁共振成像模态为位点，着眼于针刺对中风患者在功能和结构不同层面的脑效应，以期发现、总结针刺在中风病神经可塑性研究中的应用价值。
磁共振成像是一种空间分辨率高、非侵入性的影像技术，有助于对目标组织形成客观的形态学认识，可设置不同的扫描方式、扫描参数，具有多种成像模态相结合的优势。在针刺对中风病神经可塑性的研究中，磁共振成像的常用成像模态主要有侧重于功能的功能磁共振成像(functional magnetic resonance imaging，fMRI)和侧重于结构的高分辨率T1结构像、弥散张量成像(diffusion tensor imaging，DTI)[6]。其中，fMRI采用血氧水平依赖技术(blood oxygen level-dependent，BOLD)绘制不同条件下大脑神经活动的时空分布图，以其高分辨率、无辐射性等优势逐渐成为研究人员首选的技术手段；
高分辨T1结构像侧重于研究灰质形态学特征；
DTI主要通过测量脑组织中水分子布朗运动的差异来评估白质微结构变化及纤维束的完整性。3种成像模态的侧重点各有不同，在临床研究中相辅相成，发挥重要作用。
根据是否设计实验范式，可将fMRI分为静息态功能磁共振和任务态功能磁共振。前者指扫描期间无需被试执行任何任务，后者指扫描期间被试需要接受或执行研究者设计的任务。针刺与fMRI相结合的任务态常用实验范式有组块设计、单一组块设计、改良组块设计、非重复事件相关设计以及重复测量设计等[7]，通过不同的扫描与实验设计探讨针刺后即刻脑效应或针刺疗程后效应。基于fMRI的神经可塑性的探索常用分析方法大体分为两类：一类是侧重描述大脑局部BOLD信号特征(局部一致性、低频振幅等)的指标；
另一类是侧重于不同脑区之间功能连接分析和脑网络拓扑属性的表征。
2.1 局部一致性(regional homogeneity，ReHo)ReHo分析利用肯德尔和谐系数(Kendall′s coefficient concordance，KCC)，以体素方式来评估给定体素与其邻近体素时间序列的一致性[8]。中风患者健患侧相关脑区ReHo值呈现不一样的变化，研究显示，患侧ReHo值增加，健侧减少，且健患侧ReHo的变化与病情严重程度有关[9-11]。ReHo还与中风患者肢体功能评分(Fugl-Meyer assessment，FMA)具有显著相关性，可以作为评估脑卒中后康复治疗有效性的工具[11]。研究表明，针刺单穴(阳陵泉)即刻效应、针刺配穴(曲池和足三里)15 min后效应及针刺组穴(百会、风池、曲池、合谷、足三里、阳陵泉、悬钟、三阴交)疗程效应，均可调整中风患者双侧额、顶叶等脑区的ReHo值[10，12-13]。有研究者在组穴、疗程相同的情况下进一步比较普通针刺与电针两种不同针刺方法对中风患者大脑ReHo的影响，结果显示，电针组治疗后，额、顶叶等脑区ReHo信号变化更明显[14]。
2.2 低频振幅(amplitude of low-frequency fluctuation，ALFF)ReHo着眼于脑区内时间序列的相似性，ALFF则侧重于衡量脑区活动的幅度，反映局部自发脑活动的强度[15]。研究发现，ALFF对生理噪声比较敏感，因此研究者提取了低频振幅比率fALFF，即ALFF值除以整个频段的振幅均值[16]。临床上，中风患者ALFF/fALFF的相关研究主要有经典频段(0.01～0.08 HZ)到slow-5亚频段(0.01～0.27 HZ)、slow-4亚频段(0.27～0.73 HZ)等。在上述3个不同频段的研究中，中风患者表现出了不同的自发脑活动[11，17]。动物实验显示，电针百会、神庭两个穴位可以逆转缺血性大鼠ALFF的异常[18]。临床试验表明，针刺顶点中线(MS5)、左顶颞前斜线(MS6)和左顶颞后斜线(MS7)的头针治疗可以增强患侧角回、相邻颞上回、颞中回的ALFF值[19]，而顶区、顶前区头针联合体针(肩髃、臂臑、手三里、外关、髀关、血海、承扶、委中、阳陵泉、悬钟)治疗4周可以减少发病后fALFF差异脑区[20]。
2.3 体素镜像同伦连接(voxel-mirrored homotopic connectivity，VMHC)双侧大脑半球之间同源对称脑区的神经活动高度同步[21]，VMHC就是基于此理论分析方法，侧重于分析双侧大脑半球间对称区域神经活动相关性[22]。中风患者双侧大脑半球间的同伦功能发生改变，VMHC呈现降低变化[23-24]。同时，VMHC还可以预测中风患者功能恢复[25]。针刺手足十二针组穴(曲池、内关、合谷、阳陵泉、足三里、三阴交)2周可以改善上肢FMA总分，与双侧小脑扁桃体的VMHC呈正相关[24]。头针取顶点中线(MS5)、左顶颞前斜线(MS6)和左顶颞后斜线(MS7)治疗6 d，增加了双侧以BA6和BA8为主的额叶区域的VMHC值[19]。
2.4 功能连接功能连接展示了不同脑区间基于血氧水平依赖信号的神经活动的时间相关性[26]。基于感兴趣区的一般线性模型和基于数据驱动的独立成分分析是静息态功能磁共振最常见的分析方法。研究的角度从定义一个感兴趣区，观察其与全脑体素的功能连接，到定义多个感兴趣区，观察感兴趣区之间的功能连接，从特定脑网络到全脑功能网络连接模式[27]。早期阶段，中风患者双侧初级感觉运动皮层之间的功能连接减少，静息态功能磁共振的功能连通性可以作为评估中风严重程度的标志物，以预测患者后期的恢复情况[28]。以梗死侧辅助运动区、海马旁回为感兴趣区的研究显示，头针治疗可以增强急性缺血性中风患者视觉和认知运动功能网络的功能连接[29]。针刺阳陵泉可以增加中风患者双侧初级运动区的功能连接，对运动皮层连接组(双侧初级运动区、双侧辅助运动区、双侧运动前区)也有一定的调节作用[30-31]。头针取病灶侧顶颞前斜线治疗14 d不仅可以增强中风患者双侧辅助运动区的功能连接，而且会使额叶皮层与对侧基底节的功能连接有所提高[32]。以双侧SMA、M1、PCG、PMd、PMv为感兴趣区的研究发现，针刺组穴(百会、双侧风池、双侧悬钟、双侧曲池、双侧合谷、双侧足三里、双侧三阴交)4周可以使半球间异常的功能连接接近正常水平，使双侧M1降低的功能连接增加[33]。
2.5 图论分析图论分析通过量化脑网络属性来描述复杂网络的拓扑结构，可以更好地了解神经系统疾病的恢复过程[34]。在fMRI数据分析中，把感兴趣脑区定义为节点，脑区之间的连接为点与点之间的边，构建连接矩阵，如果两个节点之间的连接矩阵中的相关系数达到设定阈值，则为脑网络的边缘。进而对包括聚类系数、特征路径长度、网络效率等指标在内的整体脑网络进行定量分析，同时利用节点度值、介数中心度等指标对节点(脑区)进行核心节点、连接枢纽的衡量。以AAL90为模板构建脑网络的研究显示，中风患者的最短路径长度较短，整体效率较高，功能性脑网络有随机化的趋势[35]。以运动执行网络21个感兴趣区为节点的图论分析发现，在中风恢复过程中，患侧初级运动区和对侧小脑网络内的区域中心性显著增加[36]。针刺阳陵泉即刻效应可以提高中风患者聚类系数，调节全脑功能网络核心节点，增加功能网络、核心节点的局部效率[37]。
2.6 效应连接功能连接显示的是脑区之间的相关性，无法体现脑区之间的信息流动。效应连接侧重于观察一个脑区对另一个脑区的影响，揭示脑区之间的信息流动，主要的分析方法有动态因果模型(DCM)及格兰杰因果模型分析(GCA)[38]。与健康人相比，中风患者效应连接存在异常，主要表现为患侧到健侧M1的效应连接减弱，而健侧M1、SMA到患侧M1的效应连接值增加[39]。随着运动功能的恢复，患侧到对侧M1的效应连接增强[40]。针刺阳陵泉可双向增强中风患者小脑和初级感觉运动皮质之间的效应连接，翻转左侧额顶叶网络的信息输入为输出，默认模式网络的信息输出为输入，同时调节其他特定脑网络之间的效应连接强度和方向[41-42]。
3.1 基于高分辨T1结构像的神经可塑性研究高分辨T1结构像侧重于研究灰质形态学变化，常用的分析方法为基于体素的形态学变化(Voxel-based morphometry，VBM)。VBM是利用高分辨率结构像，对受试者局部灰质浓度进行体素水平的比较[43]。研究发现，中风后与病变直接或间接相关的双侧大脑区域的灰质体积减小，与运动和认知功能相关的几个脑区灰质体积增加[44]。灰质体积结构的重塑可促进运动功能的恢复，研究发现，针刺组穴(百会、风池、曲池、合谷、阳陵泉、足三里、三阴交、悬钟)4周可以促进中风患者额叶和默认模式网络脑区结构重组，主要表现为病变侧脑区灰质体积增加，健侧减少[45]。针刺右侧顶颞前斜线治疗右侧基底节梗死患者2周，可以促进双侧小脑、部分感觉皮层的灰质重构[46]。
3.2 基于DTI的神经可塑性研究DTI主要通过测量脑组织中水分子布朗运动的差异来评估白质微结构变化，用于预测中风后运动功能的恢复以及监测神经康复干预的效果[47]。分子各向异性数(fractional anisotropy，FA)是DTI影像中使用最广泛的标量，主要分析方法有基于体素的分析(voxel-based analysis，VBA)、基于特定纤维束的分析和基于纤维束示踪的空间统计方法(tract-based spatial statistics，TBSS)。TBSS避免了VBA在平滑、配准等过程中存在的不足以及手动选择感兴趣区的可重复性问题，是目前临床中常用的分析方法[48]。DTI可以用来评估中风后皮质脊髓束(corticospinal tract，CST)的完整性。中风后，随着运动功能的恢复，双侧CST的FA均会增加，荟萃分析显示，中风患者FA值与上肢运动恢复之间存在很强的相关性[49-50]。研究表明，针刺中风患者组穴(上星、百会、印堂、内关、三阴交)2周增加了梗死区、大脑脚等感兴趣区的FA值；
电针(曲池、外关)4周同样可以增加梗死区、大脑脚以及病灶侧内囊后肢的FA值[51-52]；
病灶侧顶颞前斜线采用头针治疗14 d可使同侧额叶运动相关脑区FA值增加[32]。
基于磁共振技术的针刺在中风患者神经可塑性的研究从针刺对局部脑区神经活动的影响，逐渐扩展到对同侧半球、对侧半球不同脑区及整体脑网络等的影响，研究的深度与广度在横向和纵向上均呈现不断拓展的趋势。不同的针刺方式、方法如单穴、组穴、电针、头针等也会产生不同的影响，还有研究者观察了真穴、假穴脑效应变化的异同[31，53]。今后的研究中，新的数据分析方法如动态功能连接、动态脑网络、动态效应连接、机器学习、个体化分析等，都可以引入针刺对中风患者神经可塑性的探索领域。借助这些新技术、新方法，针刺对中风患者神经可塑性的命题将会更加客观地展现在研究者面前。但目前对于针刺中风患者神经可塑性的研究存在样本量较少、算法不统一、结果可重复性较低等问题。利用磁共振技术多种成像模态相结合的优势，一个研究中选用多种成像模态相结合或者同一种脑影像技术采用不同的分析方法所形成的多模态研究逐渐被越来越多的研究者所采纳[19，54]。
磁共振技术使得针刺对中风病无创性神经可塑性的研究得以实现，现有研究主要在功能和结构两个方面进行探讨。功能方面，针刺可以调节中风后脑组织ReHO、ALFF等局部指标，同时会对脑区功能的整合、大尺度脑网络的拓扑属性以及效应连接产生不同的脑效应。结构方面，针刺可促进灰质体积和白质纤维束分子各向异性分数的重构，促进中风损伤后的恢复。综上，基于磁共振技术的评价方法为针刺的脑效应机制提供了更加全面、客观的数据支持。
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