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赵恺 陈燕娣 李晓一
患者 男，75岁。因“情绪低落、睡眠差10年，口唇和下颌不自主活动1个月”于2022年5月30日入住浙江省立同德医院心身一科。患者10年前无明显诱因下出现情绪低落、动力减退、兴趣缺失、失眠和消极观念，3年前在外院门诊被诊断为“抑郁状态、失眠障碍”，先后服用舍曲林50 mg/d、阿戈美拉汀25 mg/d、阿立哌唑10 mg/d、唑吡坦10 mg/d治疗，患者情绪较前好转，但失眠未见明显改善。2022年3月2至30日，患者因抑郁复发在本院住院治疗，予舍曲林50 mg/d改善情绪，并先后予唑吡坦10 mg/d、米氮平15 mg/d、右佐匹克隆3 mg/d等药物催眠镇静。患者情绪较前改善，但仍有早醒、睡眠时间短等症状。患者及家属拒绝服用苯二氮卓类镇静催眠药物，在征得患者及家属同意后予喹硫平100 mg/d催眠镇静，患者睡眠较前好转。患者出院后规律口服舍曲林50 mg/d，睡前服用喹硫平100 mg/d，病情控制尚可。门诊监测喹硫平血药浓度为91.1 ng/ml（100～500 ng/ml）。
2022年5月初患者开始出现不自主口-舌-颊动作，门诊予停服喹硫平处理。5月16日患者门诊复诊，诉不自主运动的频率和幅度较前加剧，严重影响睡眠，门诊予氯硝西泮1 mg/d对症治疗。5月30日患者门诊复诊，诉不自主运动仍未见明显好转伴消极观念，遂当日于本院住院治疗。既往史：二型糖尿病10余年，规律服用二甲双胍1 500 mg/d、西格列汀0.1 g/d、阿卡波糖300 mg/d治疗，血糖控制平稳。个人史：既往饮用白酒数十年，已戒10年。神经系统检查：四肢肌张力正常，有口唇部、下颌部不自主运动，不自主舔舌，讲话口齿不清，不能自主控制，能咀嚼一些软食，不伴肢体及躯干的舞蹈样动作。不自主运动量表（abnormal involuntary movement scale，AIMS）评分为10分，汉密尔顿量表（Hamilton depression scale,HAMD）-17评分为 19分。根据第十版国际疾病分类（International Classification of Diseases-10，ICD-10）诊断标准，诊断“迟发性运动障碍，复发性抑郁障碍，失眠障碍”。
入院后予患者维生素E 0.3 g/d、银杏叶提取物2 ml/d、氯硝西泮2 mg/d对症治疗1周后未见明显好转，AIMS仍为10分。期间完善相关检查：血常规、肝肾功能等生化指标未见明显异常；
B超检查：肝内脂质沉积、双肾囊肿；
头颅MRI检查显示：双侧半卵圆中心腔隙性缺血灶，老年脑改变；
枕大池扩大，部分空泡蝶窦。经浙江大学附属邵逸夫医院神经内科专家联合会诊，排除可能的神经系统疾病，确定迟发性运动障碍诊断，经患者本人与家属同意后，予口服氘丁苯那嗪12 mg/d治疗。治疗第5天AIMS评分为10分；
将氘丁苯那嗪加量至18 mg/d，治疗第15天AIMS评分为8分；
将氘丁苯那嗪加量至24 mg/d，治疗第17天AIMS评分为6分、HAMD-17评分为7分，患者口-舌-颊动作幅度较前减轻、构音较前清晰。维持此剂量继续治疗至6月24日，患者自觉情绪和迟发性运动障碍较前改善，遂要求出院。住院期间患者服用氘丁苯那嗪后未见明显不良反应。
2022年7月20日门诊随访，患者情绪平稳，睡眠尚可，口唇及下颌可见轻微不自动运动，AIMS评分为5分、HAMD-17评分为5分。患者及家属反应目前症状对生活影响不大，对治疗效果表示满意。
讨论 非典型抗精神病药物引起的迟发性运动障碍并不少见，发生率约为20.7%[1]。既往研究发现抗精神病药物所致的迟发性运动障碍，与高龄、男性、低文化程度、烟酒成瘾史、糖尿病史以及脑部存在器质性改变等因素有关[2]。其中年龄是最主要的危险因素，在服用抗精神病药物的老年人群中，1年后迟发性运动障碍的发生率为26%[3]。迟发性运动障碍具体发病机制尚不明确，多巴胺受体超敏学说是最为广泛接受的理论假说，长期阻断多巴胺受体导致D2受体上调和随后的突触后超敏反应引起了迟发性运动障碍的发生。而在众多非典型抗精神病药物中，喹硫平既可以主要与组胺能H1受体结合（＜100 mg/d，小剂量）带来较强的镇静效应，也可以主要与五羟色胺能受体结合（300～600 mg/d，中剂量）起到抗抑郁作用[4]。此外，喹硫平也是众多非典型抗精神病药物中D2受体亲和力最弱、解离速度最快的，引发迟发性运动障碍的风险很低[5]。因此，许多临床医师倾向于为老年抑郁伴失眠患者使用按说明书处方小或中剂量的喹硫平，用以改善患者的失眠或作为抗抑郁的增效剂。
但小剂量喹硫平治疗失眠的安全性仍有待进一步临床观察证明[6]。Walsh等[7]报道了1例未接触过抗精神病药物的59岁女性抑郁症患者，在服用喹硫平150 mg/d的第3周出现迟发性运动障碍，症状在停药和对症治疗后未见好转，与本案例相似。本例患者为老年男性，既往服用阿立哌唑未出现迟发性运动障碍，提示小剂量喹硫平所致迟发性运动障碍相关机制不仅涉及到多巴胺受体超敏，还可能与遗传、氧化应激和突触可塑性失调等机制有关。
迟发性运动障碍的治疗比较困难，减量或停药抗精神病药物是首先考虑的方案，但研究表明停药后迟发性运动障碍的总体缓解率依然很低，甚至有短期恶化的风险[8]。目前迟发性运动障碍治疗主要推荐药物治疗，包括氯硝西泮、银杏叶提取物、维生素E等，但这些治疗支持证据有限，在本例患者中也均未见明显疗效[9]。美国精神病学协会建议VMAT2抑制剂用于治疗抗精神药物有关的迟发性运动障碍[10]。VMAT2抑制剂可通过消耗VMAT2膜蛋白，阻止多巴胺被装进突触前神经元的囊泡，减少纹状体突触前多巴胺浓度，避免突出后多巴胺受体超敏从而改善迟发性运动障碍。目前VMAT2抑制剂氘丁苯那嗪被推荐为迟发性运动障碍的一线治疗药物（A级证据）[9]。双盲对照研究结果显示，口服氘丁苯那嗪24 mg/d和36 mg/d能明显改善迟发性运动障碍患者的症状[11]。氘丁苯那嗪于近期在中国上市，国内仅有1篇相关报道[12]。本例患者使用氘丁苯那嗪后症状较前明显好转，且未报告有明显不良反应,进一步提示氘丁苯那嗪的疗效。
综上所述，临床医师应意识到老年抑郁失眠患者使用小剂量喹硫平出现迟发性运动障碍的潜在风险。针对此类患者，应首选认知行为疗法和非苯二氮卓类安眠药来改善患者的失眠症状。若使用喹硫平改善此类患者失眠，应密切监测可能出现的不良反应，根据病情及时减量或停药以预防迟发性运动障碍。当减量或停药不能缓解症状时，可尝试使用氘丁苯那嗪，但该药的确切疗效和安全性仍需进一步的研究。
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