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陈世楷，侯 文，张 毅，张 昭，周雄波，陈 旭，连露露，白 磊
（1.陕西中医药大学第一临床医学院 咸阳 712046；
2.陕西中医药大学附属医院 咸阳 712046；
3.新疆医科大学第四临床医学院 乌鲁木齐 830054）
慢性硬膜下血肿（Chronic subdural hematoma，CSDH）是神经外科常见疾病，占颅内血肿的10%，年发病率为1.72-20.6/100000，好发于老年群体，该病病程进展缓慢，一般外伤3周以上出现症状，主要表现为慢性颅内压增高，甚者出现乏力、偏瘫、构音障碍等[1-3]。手术是临床治疗CSDH的首选方式，可有效缓解病情，但治疗风险大，术后易出现颅内积气、颅内感染、脑组织损伤、癫痫等并发症，且复发率高，可达38.1%[4-5]。大量散在研究表明，中药辅助治疗CSDH在减轻患者临床症状、降低血肿复发率、提高临床疗效及改善患者预后等方面发挥着积极的作用，同时在中医“整体观念”指导下所运用的中药具有整体调节的优势，加之副作用小，中医药疗法在临床中的认可度也逐渐提高[6-7]。故本研究拟对中药辅助治疗CSDH的临床疗效进行系统评价，并使用数据挖掘的方式筛选出不同研究中药方剂的基础用药组合，以期为临床决策者提供更多循证医学支持及客观依据。
1.1 系统评价
1.1.1 纳入标准
（1）研究类型：中药辅助治疗CSDH的的随机对照试验（RCT），
（2）研究对象：经影像学明确诊断为CSDH患者，其诊断主要参照《王忠诚神经外科学》[4]的有关诊断标准。
（3）干预措施：对照组予手术及西医常规治疗，治疗组在对照组的基础上辅助中药治疗。
（4）主要结局指标：①有效率；
②血肿残余量；
③日常生活能力评分（ADL评分）；
④Barthel指数（Barthelindex，BI）；
⑤加重或复发率。
1.1.2 排除标准
①研究对象合并其他严重并发症的研究；
②干预措施除中药外含有针灸、推拿等其他中医治疗措施的研究；
③无法获取全文的研究；
④结局指标不匹配的研究；
⑤数据不全或有误的研究等。
1.1.3 文献检索
本研究共检索Cochrane Library、PubMed、中国知网、维普、万方等5个中英文数据库，搜集有关中药辅助治疗CSDH的RCT，检索时间为2000年1月1日-2021年10月1日，中文检索词包括“慢性硬膜下血肿”、“中药”、“中医药”等，英文检索词为“Chronic subdural hematoma”、“Traditional Chinese medicine”等。
1.1.4 文献筛选与数据提取
由2名研究者独立对检索的文献标题及摘要进行初步筛选，再阅读全文排查研究对象、结局指标等项目确定是否最终纳入；
2名研究者独立对所提取数据进行比对，分歧出现时与第3名研究者讨论决定。数据提取内容包括：研究作者及发表年份、研究对象基本信息、结局指标等。
1.1.5 质量评价
由2名研究者独立阅读已纳入的18项RCT全文，根据Cochrane偏倚风险评估工具进行质量评价，交叉核对，当出现争议进行讨论或由第三名研究者协商裁定。
1.1.6 统计分析
采用Cochrane协作网提供的RevMan 5. 4软件对纳入的文献数据进行Meta分析，二分类变量以相对危险度（Relative risk，RR）为效应量，连续性变量以加权均数差（Mean difference，MD）为效应量，两者均计算95%可信区间（Confidence intervals，CI），采用Q检验结合I2数值对各组研究结局指标数据进行异质性大小评估，当异质性低（P≥0.1或I2≤50%），采用固定效应模型（Fixed，FE）进行分析，当异质性高（P＜0.1或I2＞50%），分析异质性来源，在排除明显异质性的影响后，采用随机效应模型（Random，RE）分析。当结局指标纳入研究≥10项时，绘制漏斗图分析发表偏倚。
1.2 数据挖掘及基础用药筛选
1.2.1 数据整理
对已纳入系统评价的文献中提及的中药方剂进行用药频次统计；
建立Excel表格依次录入纳入文献编号、中药名称、功效、归经等，并进行频次分析。
1.2.2 数据挖掘及用药筛选
将Excel表格数据导入SPSS Statistics 2.0软件，使用Apriori算法分析各研究中药之间的关联性，设定最小支持度最小置信度，最终得到30个左右关联规则，以便更好地找出关联性最佳的药物组合。绘制关联规则Web网状图进行可视化分析，不同颜色的原点代表不同药物，连线表示药物之间联系，连线越明显提示药物之间关联性越强。
2.1 文献检索与筛选
数据库共检索出文献155篇，其中CNKI 77篇，VIP 39篇，Wanfang 38篇，PubMed 1篇，Cochrane Library 0篇。剔除重复文章48篇，通过阅读标题及摘要，根据纳入及排除标准进行初步筛选，剔除综述、动物实验、个案分析等非随机对照试验74篇，通过阅读全文，剔除结局指标不相符数据不符合要求的15篇，最终共纳入18篇[8-25]文献进行Meta分析。具体筛选纳入流程图见图1。
2.2 纳入文献基本特征
纳入的18篇研究共包含1217例CSDH患者，其中治疗组643例，对照组574例，对照组均给予手术及西医常规治疗，治疗组在对照组的基础上辅助中药治疗；
疗程为10天到3个月不等。详细信息见表1。
2.3 文献质量评价
图1 文献筛选纳入流程图
表1 纳入文献基本信息表
采用Cochrane协作网提供的风险偏倚评估工具对纳入的18项研究进行文章质量评价。随机方法：纳入的文献有1篇[8]为例数不等完全随机区段分组法，有4篇[9,13-14,16]为随机数字表法，故评估为低风险；
有9篇[11,15,17-21,23,25]仅提到了随机，未提及准确的随机方法，故评估为随机方法不清楚；
有4篇[10,12,22,24]未提及随机，具体分组方法不详，故评估为高风险。分配隐藏：18篇纳入文献中仅有1篇[8]提及，评估为低风险，余评估为不清楚。盲法方面：18篇纳入文献中仅有1篇[18]提及对患者施盲，对照组给予口服安慰剂，外观与治疗组中药一致，故评估为低风险，其余均不清楚；
18篇纳入文献均未对结局评价者施盲，故评估为不清楚。纳入的18篇文献数据完整；
均报告了预先设定的结局指标且未见其他偏倚出现，故评估为低风险。整体纳入文献质量不高，详细风险偏倚评估图见图2。
2.4 Meta分析
2.4.1 有效率
共14篇文献对有效率进行报道，研究间异质性较低（P=0.39，I2=6%），采用FE。结果示，治疗组有效率优于对照组（RR=1.26，95% CI（1.18，1.34），P＜0.00001）。详见图3。
图2 风险偏倚评估图
图3 2组有效率的Meta分析结果
2.4.2 血肿残余量
共12篇文献对治疗30天后血肿残余量进行报道，研究间异质性较高（P＜0.00001，I2=98%），逐一排除研究再次分析后发现其异质性变化不大，进一步分析异质性来源可能是患者术前血肿量、出血部位、及术后引流情况存在差异，故采用RE。结果示，治疗组术后血肿残余量低于对照组（MD=-6.59，95% CI（-8.44，-4.75），P＜0.00001）。详见图4。
2.4.3 日常生活能力评分（ADL评分）
共5篇文献对治疗后ADL评分进行报道，研究间异质性较高（P＜0.00001，I2=96%），逐一排除研究后发现异质性变化不大，进一步分析其异质性来源可能与患者治疗前生活能力差异有关，故采用RE。结果示，治疗组术后ADL评分明显优于对照组。详见图5。
2.4.4 Barthel指数（Barthelindex，BI）
共3篇文献对患者治疗后Barthel指数进行报道，研究间异质性较高（P=0.003，I2=82%），进行敏感性分析在排除文献[13]后，其余各研究具有同质性，但未发现其异质性过高的原因，故采用RE。结果示，治疗组治疗后Barthel指数高于对照组（MD=9.03，95% CI（1.74，16.33），P=0.002）。详见图6。
2.4.5 加重或复发率
共4篇文献对治疗后加重或复发率进行了报道，各研究间异质性较低（P=0.39，I2=6%），采用RE。结果示，治疗组患者治疗后加重或复发率低于对照组（RR=0.23，95% CI（0.08，0.67），P=0.008）。详见图7。
2.4.6 发表偏倚
对纳入文献≥10篇的结局指标有效率及血肿残余量绘制漏斗图进行发表偏倚评估，结果显示2漏斗图均左右不完全对称，提示可能存在发表偏倚，但证据尚不明确，漏斗图不完全对称的原因可能与文章质量、各研究间较大异质性有关。详见图8。
2.5 数据挖掘
对已纳入系统评价的18项中药辅助治疗CSDH的临床研究进行筛选，共涉及治疗CSDH不同证型的方剂39例，中药67味，总用药频数503，具体结果如下。
2.5.1 药物频次分析
图4 2组血肿残余量的Meta分析
图5 2组ADL评分的Meta分析
图6 2组Barthel指数的Meta分析
图7 2组加重或复发率的Meta分析
图8 有效率的漏斗图（A）和血肿残余量的漏斗图（B）
表2 药物频次分析
表3 药物关联分析
67味中药中，用药频次≥20次的药物有10种，按照由高到低顺序，具体药物频次分布及药物类别、性味、归经、常用剂量见表2。
2.5.2 基础用药筛选
使用SPSS Statistics 22.0软件Apriori算法对纳入研究的药物关联性进行分析，设定最小支持度75%和最小规则置信度90%，最终得到29关联规则，以便更好地找出关联性最佳的药物组合[26]。结果示，桃仁-红花、当归-赤芍-川芎药物组合的支持度和置信度综合排序较高，再结合关联规则Web网状图，线条越粗、颜色越深提示药物之间关联性越强，因此将桃仁-红花、当归-赤芍-川芎作为治疗CSDH的基础用药。见表3、图9。
图9 关联规则Web网状图
CSDH发病隐匿、病程进展缓慢、早期表现不明显，故容易错失最佳的治疗时机。手术是治疗CSDH的首选方式，但术后较高的复发率和较多并发症严重影响手术疗效及患者预后，采用有效的药物对术后患者进行干预是治疗该病的重要手段[27-28]。目前，临床常用阿托伐他汀、糖皮质激素、抗纤溶等药物进行术后治疗，以求达到促进血肿吸收、降低复发率的目的，但存在临床疗效不明确、药物副作用等问题[29-32]。CSDH 属“中风”、“头痛”、“眩晕”等中医范畴，血肿为离经之血，是为瘀血，当以瘀血论治为主。中医通过整体审察与辨证施治，在促进血肿吸收、改善患者症状等方面有较好的疗效。
本研究基于纳入的18项中药辅助治疗CSDH的RCT研究，经比较分析中药辅助治疗与单纯西医手术治疗的临床疗效数据发现：中药辅助治疗较单纯手术治疗CSDH有效率更高、血肿残余量更低、病情加重及复发率更低、在提升患者日常生活能力方面更具优势，差异均具有统计学意义（P＜0.05）。进一步探究中药治疗CSDH的用药规律，最终筛选出桃仁-红花、当归-赤芍-川芎为治疗CSDH的基础用药。桃仁破血行气而润燥，红花活血祛瘀而止痛，红花、桃仁为活血化瘀的常用药对，源自《医宗金鉴》中的桃红四物汤，所谓“血中瘀滞用桃红”，两者相须使用可以大大提升活血化瘀之功[33]。当归补血活血，川芎活血行气，赤芍散瘀止痛，三药联用补血、散瘀、行气、止痛兼备，标本兼治。桃仁-红花、当归-赤芍-川芎两组药物组合均有活血化瘀之功，与CSDH“离经之血瘀滞脑络”之病机紧密契合。现代药理学发现，红花对颅脑损伤和氧化性神经损伤患者具有神经保护作用，其含有的红花黄色素对炎症因子具有抑制作用，可改善脑组织抗氧化功能，预防胆碱能神经系统损伤[34]。桃仁提取物可通过阻断NF-κB/COX-2通路，抑制炎症因子表达，可改善不同血瘀证动物模型体征，降低血管内皮细胞损伤[35]。当归和川芎中的有效成分阿魏酸具有抗氧化、抗血栓、脑保护作用，而洋川芎内酯I和藁本内酯具有抗炎镇痛、抗老年痴呆、抗脑缺血、改善微循环等作用[36]。总体来说，本研究所筛选出的中药与现代药理学研究结果相吻合。
本研究的局限性：①纳入研究的文献质量偏低，对随机序列的产生方法、分配隐藏、盲法等方面设计不够严谨，均有可能导致偏倚存在；
②部分结局指标各研究间异质性过大，且无法消除，可能与患者术前血肿量、手术操作、术后引流情况有关，一定程度影响结果可信度；
③数据挖掘纳入的中药方剂数量较少，且方剂较为单一，且没有考虑治疗病程及用药剂量等问题，影响结果可靠性。
本研究的创新性与启示：本研究首次将系统评价及数据挖掘相结合，不仅系统证实了中药辅助治疗CSDH在提高临床疗效、改善患者预后等方面具有积极的作用，是一种值得临床参考的路径，且进一步探究了中药治疗CSDH的组方用药规律，筛选出桃仁-红花、当归-赤芍-川芎两组基础用药组合。综上，本研究为中医辅助治疗CSDH的临床治疗提供了更为详实、可靠的循证医学证据，为推动中药在临床上更好地运用于CSDH患者提供了一定的指导性建议。但考虑到本研究的局限性，对于中药辅助治疗CSDH的有效性需要更多大样本、多中心、方法学更严谨的研究加以佐证。
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