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王淑廷 方英立 李际盛
（1.山东大学齐鲁医院临床药学部 济南 250012；
2.东营市人民医院药学部 山东东营 257091；
3.山东大学齐鲁医院肿瘤内科 济南 250012）
结直肠癌（colorectal cancer，CRC）是消化系统常见的恶性肿瘤之一。据统计，2016年我国结直肠癌发病率居恶性肿瘤第二位，死亡率居第四位，严重威胁人民的身体健康和生命安全[1]。CAPEOX方案（奥沙利铂联合卡培他滨）联合贝伐珠单抗是存在KRAS或NRAS、BRAF突变的晚期或转移性结直肠癌患者的一线方案，在标准剂量下常见不良反应有骨髓抑制、胃肠道反应、高血压等[2]，多数患者耐受性良好。近期临床药师参与我院肿瘤内科病区1例应用CAPEOX方案联合贝伐珠单抗导致严重腹泻、手足综合征患者的救治，为其提供全方位药学服务，并解读其药物相关基因多态性检测结果，参与其抗肿瘤药物及其剂量的调整，保障了患者用药安全、有效。
1.1 基本资料
患者，女性，40岁，血压106/74 mmHg，身高162 cm，体质量60 kg，身体状况KPS评分90分；
既往无高血压等慢性病史，对“青霉素和对乙酰氨基酚”过敏。2021年8月患者无明显诱因出现便血，为鲜血，伴有大便次数增多。2021-11-26患者行肠镜检查示：直肠肿物。病理：中分化腺癌。免疫组化：高度微卫星稳定。行胸、腹、盆增强CT示：直肠壁厚，肝脏右叶巨大占位，肝脏右叶被膜下弱强化灶，转移瘤不除外；
双肺多发结节，部分考虑为转移瘤；
双肺纤维灶，右肺钙化灶。2021-12-11基因检测结果示：KRAS突变。诊断：直肠癌并肝、肺转移（cT4NxM1b，ⅣB期）。
1.2 诊疗经过
2021-12-07始对患者行双周CAPEOX方案治疗：奥沙利铂140 mg d1+卡培他滨1.5 g bid po d1～d10。期间患者出现Ⅰ度恶心、Ⅰ度口腔黏膜炎、Ⅱ度腹泻、Ⅱ度手足综合征，对症治疗后缓解。2021-12-21应用3周CAPEOX方案联合贝伐珠单抗治疗：奥沙利铂210 mg d1+卡培他滨1.5 g bid po d1～d14+贝伐珠单抗450 mg d1。患者口服卡培他滨第3日出现腹泻，并逐渐加重。2021-12-25腹泻10余次，稀水样便，评估为Ⅳ度腹泻，予蒙脱石散止泻，效果不佳；
同时出现Ⅱ度口腔黏膜炎，影响正常饮食，遂停用卡培他滨。
2021-12-28患者腹泻无明显缓解，体温38.5 ℃，血压121/75 mmHg，精神欠佳，纳差，手足皮肤干裂、脱屑，并色素沉着严重，考虑为Ⅲ度手足综合征；
行血常规、肝肾功能、血生化等检查，结果示：Ⅱ度转氨酶升高，Ⅰ度电解质紊乱（血钠130 mmol/L、钙2.01 mmol/L、钾3.59 mmol/L）。经全面复查，患者肝脏肿瘤较前明显退缩，评效为部分缓解（PR）。
患者禁食，给予醋酸奥曲肽注射液0.1 mg q8h ih、洛哌丁胺2 mg q4h po（首剂加倍）、枯草杆菌活菌二联肠溶胶囊500 mg tid po，并同时给予左氧氟沙星0.5 g qd ivgtt、异甘草酸镁注射液150 mg qd ivgtt、脂肪乳氨基酸葡萄糖注射液1 440 mL qd ivgtt治疗，同时补充钠、钾、钙。基于医院药物相关基因多态性开展项目，药师建议：对患者进行铂类、氟尿嘧啶类相关基因多态性检测（表1）；
待患者身体状况改善后，暂停奥沙利铂，应用贝伐珠单抗联合氟尿嘧啶（5-FU）治疗，且后者减量25%～50%。
表1 患者基因检测
2021-12-30患者腹泻未见好转，请消化内科专家会诊：鼓励患者进食，醋酸奥曲肽注射液改为0.6 mg维持24 h缓慢静脉泵入，并加用曲美布汀100 mg tid po。2 d后患者腹泻未见明显好转，药师建议：醋酸奥曲肽注射液改为1.2 mg维持24 h静脉泵入。3 d后患者体温恢复正常，腹泻明显减轻（2～3次/d），进食改善，醋酸奥曲肽注射液改为0.6 mg维持24 h泵入。2 d后停用左氧氟沙星。2022-01-08患者肝功能恢复正常、电解质紊乱纠正，手足综合征Ⅰ度，嘱其继续服用保肝药物治疗。
2022-01-15排除化疗禁忌，患者行第3周期治疗：贝伐珠单抗300 mg d1+5-FU 0.6 g静脉推注d1、2.15 g静脉持续泵入46 h+左亚叶酸钙300 mg d1，q2w。患者仅出现轻度恶心，Ⅰ度口腔黏膜炎，Ⅰ度腹泻，Ⅱ度手足综合征，未出现其他明显不适。
2.1 严重腹泻、手足综合征的相关性分析
临床药师参与患者救治过程，排除疾病进展、生活习惯及饮食因素的影响，考虑其严重不良反应与药物相关。①在首次应用奥沙利铂、卡培他滨治疗期间，患者出现Ⅰ度口腔黏膜炎、Ⅱ度腹泻、Ⅱ度手足综合征，停用上述药物并对症治疗后缓解；
再次治疗加用贝伐珠单抗，同时奥沙利铂剂量由140 mg增加至210 mg，仅服用卡培他滨2日，患者即出现腹泻，并逐渐加重；
第5日患者出现Ⅳ度腹泻、Ⅲ度手足综合征、Ⅱ度口腔黏膜炎。②奥沙利铂、卡培他滨、贝伐珠单抗均有致腹泻、手足综合征、黏膜炎的不良反应报道[3]，但前2种药物发生率较高。③患者化疗期间应用的其他辅助治疗药均无致上述不良反应报道，也不存在药物间相互作用。④患者治疗2周期后复查CT，与首次化疗前比较，根据RECIST1.1实体瘤疗效评价标准，评价为：部分缓解。⑤基因检测结果提示，患者存在卡培他滨、5-FU和奥沙利铂代谢、排泄障碍，应用上述药物后发生严重不良反应的风险高。参考国家药物不良反应相关性评价标准，患者出现严重腹泻、手足综合征以及Ⅱ度口腔黏膜炎很可能与奥沙利铂、卡培他滨有关，同时与联合应用贝伐珠单抗存在一定的关系。
2.2 奥沙利铂、5-FU类药物与基因多态性的关系
奥沙利铂致Ⅲ度及以上腹泻发生率为5%[4]。谷胱甘肽硫转移酶P1（GSTP1）是体内生物转化重要的Ⅱ相代谢酶。研究表明，晚期肠癌患者应用奥沙利铂和氟尿嘧啶类药物，GSTP1 A313G AG/GG基因型较AA基因型患者出现2～3级全身不良反应的风险高。可能的机制为GSTP1 313基因位点由G替换A，会使其编码的蛋白质催化活性降低，使得药物代谢排毒的能力下降，进而导致不良反应增强[5]。本例患者存在GSTP1 313A＞G杂合突变，使奥沙利铂、卡培他滨及其代谢产物的排泄减少，是导致患者出现严重不良反应的原因之一。
ABCB1属于三磷酸腺苷结合盒基因。一项以铂类为基础治疗非小细胞肺癌的研究发现，携带ABCB1 2677T等位基因变异的患者更易出现胃肠道毒性[6]。以5-FU为基础治疗结直肠癌，携带ABCB1 3435T等位基因的患者发生2～4级腹泻风险高[7]。另外，有研究显示，ABCB1 C1236T变异携带者应用以奥沙利铂为基础化疗总生存期更长[8]。本例患者存在ABCB1 C1236T杂合突变，应用奥沙利铂治疗可能会有更长的生存获益；
存在ABCB1 G2677T/A TT纯合突变、C3435T纯合突变，使奥沙利铂、5-FU、卡培他滨及其代谢物泵出细胞受阻，药物排泄减慢，发生排泄延迟，是导致该患者发生严重腹泻的原因之一。
卡培他滨是5-FU的前体药物，两者的抗肿瘤活性和安全性与二氢嘧啶脱氢酶（DPD）、亚甲基四氢叶酸还原酶（MTHFR）以及胸苷酸合成酶（TS）的基因多态性密切相关[9]。80%～85%的5-FU经DPD代谢为无活性产物，该酶由DPYD基因编码，其等位基因突变可导致DPD的活性部分或完全缺失[10]。研究显示，DPYD*2A杂合突变者使DPD酶活性下降50%[10]。因此携带单一DPYD*2A杂合突变者，建议氟尿嘧啶类药物剂量减少50%[11]。一项以氟尿嘧啶类药物为基础治疗肿瘤的研究结果显示，DPYD*6 GA/GG与口腔炎、白细胞减少和血小板减少相关[12]。DPYD*9基因多态性与Ⅰ～Ⅳ度腹泻、Ⅰ～Ⅲ度手足综合征相关[13-14]。结合本单位具体情况，对该患者行DPYD*2A、*6、*9基因多态性检测，其中DPYD*6为GA杂合突变，导致DPD酶活性降低，进而导致卡培他滨、氟尿嘧啶代谢减慢，血药浓度增加，可能是引起该患者出现Ⅳ度腹泻和Ⅲ度手足综合征的重要原因之一。本例患者虽然存在DPYD*6杂合突变，但未出现骨髓抑制，可能与其及时停用卡培他滨、氟尿嘧啶减量，并给予止泻、抗感染、营养支持等治疗有关。
MTHFR作为叶酸代谢过程中的关键酶，能够不可逆催化5，10-亚甲基四氢叶酸（5，10-MTHF）转变为5-甲基四氢叶酸，而5-FU类药物对TS的抑制程度依赖于细胞中5，10-MTHF浓度的增加[9]。有研究显示，MTHFR C677T和A1298C杂合突变使MTHFR活性分别下降35%、20%[15]。晚期结直肠癌患者应用卡培他滨治疗，携带MTHFR C677T等位基因突变者相比野生型患者发生Ⅱ～Ⅲ度手足综合征的风险增加[16]。本例患者存在MTHFR C677T CT杂合突变，使MTHFR活性降低，对卡培他滨、5-FU的敏感性增加，发生严重不良反应的风险增加，可能是引起患者出现严重手足综合征的原因之一。
2.3 化疗相关性腹泻、手足综合征的救治措施
化疗相关性腹泻是抗肿瘤药物常见不良反应之一，症状严重者可出现脱水、电解质紊乱、感染，甚至导致休克或死亡。暂停应用抗肿瘤药物、积极对症处理是治疗化疗相关性不良反应的重要措施。洛哌丁胺可与肠壁的阿片受体结合，抑制乙酰胆碱及前列腺素的释放，减少肠蠕动和分泌，延长肠内容物的滞留时间。洛哌丁胺治疗药物相关性严重腹泻推荐用药方法：每次2 mg（首剂加倍），以后每2 h一次，每日最大剂量16 mg，腹泻停止12 h停药；
若48 h后腹泻仍未缓解，推荐使用奥曲肽100～150 μg q8h ih[4]，并且《新编药物学》推荐预防性给予抗菌药物治疗（严重腹泻可致肠道黏膜损伤，肠源性细菌感染的机会增加）。另外，对于严重腹泻患者需及时补充水、电解质，并维持其平衡。
抗肿瘤药导致的严重手足综合征主要表现为手足麻木、疼痛、皮肤红肿、脱屑等。暂停应用相关药物，待症状缓解后降低药物应用剂量，可避免或减轻手足综合征。另外，避免手足皮肤过度摩擦，穿宽松鞋袜，经常涂抹润肤霜等可在一定程度上预防并改善上述症状。
2.4 患者后续治疗
第2周期治疗期间患者出现严重腹泻、手足综合征，与其应用奥沙利铂、卡培他滨密切相关。临床专家采纳药师建议，并经患者知情同意，第3周期暂停应用奥沙利铂，卡培他滨改为5-FU（60%标准剂量）联合贝伐珠单抗，患者仅出现轻度恶心，Ⅰ度口腔黏膜炎，Ⅰ度腹泻，Ⅱ度手足综合征，未出现其他明显不适。患者应用抗肿瘤药治疗4周期后疗效评价为部分缓解，肝脏肿瘤较前明显退缩。
卡培他滨、奥沙利铂代谢/排泄途径的关键酶基因（DPYD、MTHFR、GSTP1、ABCB1） 多态性与其化疗安全性密切相关。针对应用上述药物出现严重腹泻、手足综合征的患者，建议行药物相关基因多态性检测，并参考检测结果，调整药物剂量或换用其他药品。临床药师应参与患者药物治疗，并提供全方位药学监护，告知患者应用药物注意事项；
借助药物相关基因多态性检测，准确分析不良反应发生的相关因素，协助医师为患者制定个体化药物治疗方案，保障患者用药安全、有效、经济。
