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王瑞，陈露，吴通，张彦华，段方方，孔天东
(河南大学肿瘤医院/郑州市第三人民医院 a.肿瘤内科；
b.药学部，河南 郑州 450000)
近年来，癌因性疲乏(cancer-related fatigue，CRF)在肿瘤治疗和研究领域越来越受到重视。CRF是恶性肿瘤常见症状，是患者的主观感受，与肿瘤本身或者肿瘤治疗有关[1]。CRF患者主要表现为乏力、虚弱、嗜睡或失眠、四肢无力等，发作频繁且不易缓解[2]，久之会引发负面情绪，丧失对待身边事情的积极性，影响康复及治疗。多年来，国内外进行了许多CRF相关研究，但西医仍缺乏治疗CRF的有效手段。美国NCCN癌因性疲乏指南对CRF药物治疗的推荐也仅为低级别证据的醋哌甲酯或糖皮质激素，且副作用大，不宜久用[3]。中医药在CRF治疗方面也进行了大量研究，显示了一定优势。中医根据CRF患者表现将其归为“虚劳” “血虚” “郁证”等疾病范畴[4-5]。本研究拟通过搜索中国知网(China national knowledge infrastructure，CNKI)和科学文献索引(web of science，WOS)数据库，采用CiteSpace软件，分析中医药在治疗CRF领域相关研究的发展趋势及热点，为临床或科研提供参考。
1.1 数据来源及检索策略本文数据文献全部来源于CNKI和WOS。CNKI库检索条件：主题词=(癌性疲乏+癌因性疲乏)*(中医+中药+汤+散+方+灸+丸)。检索范围：总库，选择中文。检测时间为建库至2021年12月31日，共检索出中文文献527篇。WOS库检索条件：主题词为TS=(cancer * AND fatigue)和TS=(traditional Chinese medicine OR acupuncture)，选择核心合集， 检测时间为建库至2021年12月31日，共检索出352篇文献。
1.2 文献处理由2名研究人员分别对检索出的文献逐一审核，将报纸科普、专家述评、广告、综述等非研究性文献排除，并利用CiteSpace 5.8.2软件进行文献去重，最终在CNKI文献库得到有效的文献507篇，在WOS文献库得到有效文献234篇，纳入分析。
1.3 研究方法
1.3.1文献计量法 文献计量法是指采用数学或统计学的方法，定量分析某个领域一段时间内的文献发表量、作者分布规律、关键词出现频率等，并根据历史数据较全面地分析该领域今后的研究发展趋势[6]。
1.3.2CiteSpace可视化分析软件 软件由陈超美研发，用于绘制科学知识图谱、显示科学知识发展进程与结构关系。知识图谱有两重含义：既是可视化的知识图形，又是序列化的知识谱系，能深入挖掘知识群之间网络、结构、交叉、演化等复杂关系[6]。
1.4 统计学方法采用excel表格统计文献发表量排前10名的机构、作者、基金支持及历年文献发表量等。采用CiteSpace 5.8.2软件分析作者、机构、国家之间的合作关系、关键词共现、突现特征以及关键词聚类标签等。在CiteSpace中，时间范围设置为2004年1月至2020年12月，对机构、作者、国家分析，时间切片设置为1 a，设定标准为g-index，k=25；
对关键词共现、聚类、突现以及文献共被引分析，时间切片设置为2 a，设定标准为Top N，阈值为50，运算方法选择“Pathfinder”“Pruning sliced networks”和“Pruning the merged network”，其他均为默认值。
2.1 年度发文量情况分析图1为2000—2021年CNKI和WOS中CRF相关文献发文趋势。CNKI、WOS文献库分别从2004、2000年开始收录第1篇发表文献。从趋势图可知，中英文文献2000—2011年发文量很少，从2006年开始呈缓慢上升趋势。2014年开始，CNKI文献发文量快速上升，2015年超过英文文献发文量，2019—2021年每年发文量超过100篇。而英文文献发文量呈逐年缓慢上升趋势，2021年达到顶点(约53篇)，此时中英文文献发表量合计超过150篇。随着时间的推移，尤其是近3 a，中医药治疗CRF逐渐成为CRF领域的研究热点，且以中文文献为主。
图1 2000—2021年国内外CRF发文趋势图
2.2 发表文献来源分析中文文献来源前4名主要为硕、博士论文，分别为广州中医药大学、北京中医药大学、安徽中医药大学、南京中医药大学，其余为中医药专业期刊。英文文献发表量前10名主要为肿瘤姑息治疗专业期刊，中医专业期刊针灸医学(Acupuncture in Medicine)排名第8位。见表1。
表1 CRF相关中医药研究发文量前10名文献来源
2.3 发文机构及合作关系分析国内形成了数个以中医药大学为依托的核心研究机构。广州中医药大学附属医院之间有一定合作关系，中国中医科学院与北京中医药大学、青海大学医学院之间有合作关系(见表2、图2A)。国外也形成了几个核心科研机构，机构之间合作关系紧密(见表2、图2B)。
表2 CRF相关中医药研究发文量前10名研究机构
A为CNKI文献库；
B为WOS文献库。
2.4 作者合作分析使用CiteSpace对发文作者关系进行分析(图3)。图谱中每个节点代表1位作者，节点之间的连线代表作者间的联系或合作关系，连线越粗表示作者间的合作关系越紧密[7]。图3A为CNKI文献库作者合作关系，可知国内主要有夏黎明-祝永福、林丽珠-张慧、唐东昕-杨柱、黄晓蒂-田莎-田雪飞等研究团队，发文量最多的为安徽中医药大学的夏黎明团队(表3、图3A)。国外主要研究团队为JUN J MAO、ERAN BENARYE-NOAH SAMUELS、ANANDA SEN、LORENZO COHEN等。其中Memorial Sloan Kettering Cancer Center机构的JUN J MAO团队发文量最多(表3、图3B)。国内外主要研究团队之间在中医药治疗CRF领域无明显合作关系。
A为CNKI文献库；
B为WOS文献库。
2.5 关键词分析根据表4及图4 ，对共现高频关键词进行分析，结果如下。中医药治疗CRF的瘤种：乳腺癌、大肠癌、宫颈癌、肺癌等。中医药治疗措施：艾灸、针刺、电针刺、灸法、雷火灸、间接灸、督灸、归脾汤、八段锦、穴位贴敷、中医护理等。病因病机：虚劳、中医证候等。心理情志与CRF关系：depression(抑郁)、anxiety(焦虑)等。关键词时区图能够清晰展示各个不同时期形成的高频关键词，从而揭示该时期的研究热点[8]。本研究关键词时区图(图5)显示，CNKI文献于2004年形成第1个高频关键词：疲乏。2008—2011年形成了虚劳、归脾汤、抑郁等高频关键词，2012—2019年主要关键词为艾灸、灸法、中药足疗、针刺、八段锦、音乐疗法等。
2020—2021年形成的高频关键词为督灸、间接灸、血虚，这也是最新的研究热点。WOS文献高频关键词大多数在2004年左右即已形成，主要为针灸、疼痛等[9]，之后大多数时间段高频关键词较少，仅在2010、2012年左右出现了电针灸、耳穴灸等，近年来形成的高频关键词为炎症因子、肠道菌群等。
表4 CRF相关中医药文献前10名共现关键词
A为CNKI文献库；
B为WOS文献库。
2.6 关键词聚类分析利用对数似然率(Log-Likelihood Ratio，LLR)算法提取关键词标签，对关键词进行聚类分析，CNKI文献关键词聚类模块化Q=0.619(>0.3)，平均轮廓值为 0.844；
WOS文献关键词聚类Q=0.575，平均轮廓值为0.793，提示聚类结果有效。前10名大聚类标签情况见表5及图6。聚类分析可知，综合国内外文献，中医药治疗CRF研究方向归类为：研究的热点瘤种、CRF的诱因、CRF的中医病因病机、中医药治疗CRF的机制、中医药治疗CRF的主要措施和中医情志治疗[10]。
表5(续)
A为CNKI文献库；
B为WOS文献库。
CRF为对癌症患者影响较大却无法有效治疗的症状[11]，对于其产生的病理机制，仍处于探索阶段。目前缺乏有效治疗CRF的方法。近年来，中医药治疗CRF展现出了独特的优势。中医根据CRF患者乏力、纳差、畏风、消瘦、悲观失眠抑郁等临床表现，将其归为中医“虚劳” “血虚” “郁证”等疾病范畴[12]。
本研究结果显示，中医药治疗CRF发文量逐年增加，目前已成为国内外CRF领域的研究热点。通过关键词共现及聚类分析，本研究还揭示当前中医药治疗CRF的主要研究集中于6大方面：热门瘤种、产生CRF的诱因、CRF的中医病机、中医治疗CRF的机制、主要治疗措施以及中医情志心理治疗。
针对CRF产生的病因病机，主要关键词有“血虚”“元气亏虚”“虚劳”“理虚元鉴”“异病同治”等。中医将CRF归为“虚劳/血虚”范畴。“虚劳”最早见于《金匮要略·血痹虚劳脉证并治》，其中“酸削不能行”“病脉大者,痹侠背行,若肠鸣,马刀侠瘿者,皆为劳得之”“虚劳里急，悸、衄、腹中痛……四肢酸痛”“虚劳里急，诸不足”“虚劳虚烦不得眠”“五劳虚极羸瘦,腹满不能饮食”等都与CRF症状相符[13-14]。中医药治疗CRF的相关机制中提取的主要关键词为抗氧化、多糖、肠道菌群。曹茸茸等[15]的研究结果显示中药通过抗氧化清除体内过多自由基发挥治疗CRF的作用，何首乌多糖可通过促进疲乏小鼠血清尿素氮的清除，提高体内肝糖原水平发挥抗疲乏作用[16]。有研究发现肠道菌群与CRF有关，2021年一项小样本横断面研究显示，同步放化疗结束后的直肠癌患者发生CRF的人群与未发生CRF的人群的肠道菌群谱有明显不同[17]。Lanser等[18]的研究显示炎症导致的色氨酸崩解，可能与CRF发生有关。炎症、肠道菌群与CRF关系可能是将来的研究热点。
通过关键词共现，明确中医药治疗CRF的主要手段包括针灸、艾灸、针刺、电针刺、灸法、雷火灸、间接灸、督灸、归脾汤、八段锦、穴位贴敷、扶正解毒方、温灸、人参、加味补中益气汤等。以上这些措施分为内治法和外治法两大类，内治法讲求随证治之，且方药可根据患者的证候、体质、年龄等内在因素，以及地理位置、天气、时节等外部因素进行加减，在遣方用药中具有灵活性、方便快捷、疗效明确、副作用少等诸多优势[5]。内病外治也是CRF的重要治疗方法之一，从关键词分析及聚类可知，各种针刺疗法、灸法是外治法最常用的治疗措施和研究热点。其中在2004年已有针灸治疗英文文献发表并形成关键词[19]，国内于2012年形成针灸治疗CRF关键词，并且于2021年发表了针灸治疗CRF的专家共识[20]。近2 a新的研究热点集中于督灸、间接灸等新的灸法，如陈露等[21]对化疗合并CRF的患者使用督灸缓解症状，能明显改善化疗期间CRF，提高治疗依从性。
另外关键词聚类分析显示中医情志治疗也是缓解CRF的重要手段。恶性肿瘤患者情志异常的发生率高达47%～77%[9]，针对恶性肿瘤患者的未、已发生的情志问题，中医经常采用以情胜情的情志调畅法对患者进行干预调护[5]。如王金叶等[10]的研究显示，中医情志护理可改善CRF患者的睡眠质量、生活质量及治疗依从性。
综上所述，本研究初步明确了中医药治疗CRF的发展演变历程及主要治疗措施及当前研究热点。本研究不足之处在于CiteSpace无法合并处理国内外文献库，需单独分析，若有国内作者同时发表中英文文献，可能导致发文量统计不准确。另外国内外文献作者无明显合作关系，提示国内外研究者需加强在中医药治疗CRF领域的合作。
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