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郭强，王传宝，李国强，李惊涛，张超，蒋继虎，翟海程
汉中市中心医院神经外科，陕西 汉中 723000
颅内动脉瘤属于常见的一种脑血管疾病，临床特征主要表现为突发意识障碍、恶心呕吐、头痛等，其致残率与致死率均较高，会对患者的生命安全产生严重威胁[1]。既往临床实践中常选择开颅手术对颅内动脉瘤进行干预，然而这一方式风险及创伤均较大。血管中介入栓塞术属于微创术式之一，其疗效较为理想，同时术后能够在短时间内恢复，然而部分患者术后极易出现脑血管痉挛[2-3]。乌司他丁为1909年REICH与BEUER于人体尿液内发现的糖蛋白之一，它作为蛋白酶抑制剂的一种，能够对水解酶发挥抑制作用，同时还能使溶酶体膜稳定[4]。除此之外，近几年相关文献显示乌司他丁可对超氧化物生成、中性粒细胞聚集发挥抑制作用，使氧自由基清除、炎症因子分泌降低，还可调节免疫功能，同时乌司他丁能够经诸多途径使缺氧、缺血性脑损伤减轻，进而发挥脑保护作用[5-6]。基于此，本研究将探讨乌司他丁对颅内动脉瘤介入栓塞术后患者脑血管痉挛的预防作用及对血管内皮功能的影响。
1.1 一般资料 选取2017 年5 月至2021 年4 月在汉中市中心医院神经外科行介入栓塞术的92 例颅内动脉瘤患者为研究对象。纳入标准：(1)全部患者均通过CT 严格确诊为蛛网膜下腔出血，同时与相关诊断标准[7]相符；
(2)通过血管造影DSA提示脑动脉瘤破裂；
(3)发病到入院不超48 h；
(4)年龄超过18 岁；
(5)均行介入栓塞术。排除标准：(1)出血疾病史；
(2)合并恶性肿瘤；
(3)合并血液系统、内分泌系统、颅脑外伤史。依据随机数表法将患者分为对照组和研究组，各46 例。研究组中男性19 例，女性27 例；
年龄29~79 岁，平均(59.01±5.43)岁；
恶心呕吐39 例、头痛42 例、意识障碍25 例；
Hunt-HessⅠ级、Ⅱ级、Ⅲ级、Ⅳ级分别20 例、13 例、7例、6例。对照组中男性21例，女性25例；
年龄26~78 岁，平均(58.26±5.26)岁；
恶心呕吐38 例、头痛43例、意识障碍23例；
Hunt-HessⅠ级、Ⅱ级、Ⅲ级、Ⅳ级分别为19 例、14 例、9 例、4 例。两组患者的一般资料比较差异均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。本研究经医院医学伦理委员会批准，所有患者及其家属均知情并签署知情同意书。
1.2 方法 对照组患者进行常规脱水、营养支持及抗感染治疗，并于术前静脉滴注100 mL 0.9%氯化钠液(生产商：四川科伦药业股份有限公司；
国药准字：H51 021158；
规格：500 mL：4.5 g)。研究组患者在对照组治疗的基础上于术中将12 000 U/kg 乌司他丁(生产商：广东天普生化医药股份有限公司；
国药准字：H19 990133；
规格：5万U)加入生理盐水中静脉推注。
1.3 观察指标与评价方法 (1)脑血管痉挛发生率与持续时间：术后7 d，比较两组患者脑血管痉挛发生率与持续时间。脑血管痉挛诊断：①蛛网膜下腔出血相关症状稳定后出现进行性加重，同时合并头痛、颅内压增高、血象高、低钠血症、发热；
②经CTA、MRA、DSA确诊；
③排除颅内血肿、脑积水、电解质紊乱及再出血；
④意识由清醒变为昏迷或嗜睡；
⑤多普勒超声显示血流速变快、频谱不正常。只要出现①+任何一项即诊断为脑血管痉挛。(2)格拉斯哥昏迷指数(Glasgow Coma Scale，GCS)评分：于手术前及手术后7 d，采用GCS对两组患者从肢体运动、语言反应及睁眼反应3 方面进行评价，各方面评分相加为昏迷指数，评分越高，提示意识状态越佳。(3)血管内皮功能：分别于手术前及手术后7 d，收集两组患者5 mL 静脉血(空腹)，5 000 r/min的速度保持10 min，取出血清，使用酶联免疫吸附法测定血清内皮素-1(endothelin-1，ET-1)、血管性血友病因子(von Willebrand factor，vWF)、一氧化氮(nitric oxide，NO)水平。
1.4 统计学方法 应用SPSS17.0 统计软件进行数据分析。计量资料以均数±标准差(±s)表示，组间比较采用t检验，计数资料比较采用χ2检验。以P<0.05为差异有统计学意义。
2.1 两组患者的脑血管痉挛发生率与持续时间比较 研究组患者的脑血管痉挛发生率及持续时间明显低(短)于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)，见表1。
表1 两组患者的脑血管痉挛发生率与持续时间比较[例(%)，±s]Table 1 Comparison of the incidence and duration of cerebral vasospasm between the two groups[n(%),±s]
表1 两组患者的脑血管痉挛发生率与持续时间比较[例(%)，±s]Table 1 Comparison of the incidence and duration of cerebral vasospasm between the two groups[n(%),±s]
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2.2 两组患者手术前后的GCS 评分比较 手术前，两组患者的GCS 评分比较差异无统计学意义(P>0.05)；
手术后7 d，两组患者的GCS评分均明显高于术前，且研究组明显高于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)，见表2。
表2 两组患者手术前后的GCS评分比较(±s，分)Table 2 Comparison of GCS scores before and after operation between the two groups(±s,points)
表2 两组患者手术前后的GCS评分比较(±s，分)Table 2 Comparison of GCS scores before and after operation between the two groups(±s,points)
注：与本组治疗前比较，aP<0.05。Note:Compared with th value in the same group before treatment,aP<0.05.
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2.3 两组患者手术前后的血管内皮功能比较 手术前，两组患者的ET-1、vWF、NO 水平比较差异均无统计学意义(P>0.05)；
手术后7 d，两组患者的ET-1 水平明显低于术前，vWF、NO 水平明显高于术前，且研究组ET-1 水平明显低于对照组，vWF、NO 水平明显高于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)，见表3。
表3 两组患者手术前后的血管内皮功能比较(±s)Table 3 Comparison of vascular endothelial function before and after operation between the two groups(±s)
表3 两组患者手术前后的血管内皮功能比较(±s)Table 3 Comparison of vascular endothelial function before and after operation between the two groups(±s)
注：与本组治疗前比较，aP<0.05。Note:Compared with the value in the same group before treatment,aP<0.05.
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颅内动脉瘤是严重威胁患者生命健康的脑血管疾病之一，经介入栓塞术可明显减轻患者附近脑组织的损伤度，同时有术中出血量较少、术后恢复时间短等优点[8]。相较于传统开颅术，介入栓塞术疗效显著，但是，由于血流动力学在手术期间的变化，极易出现脑血管痉挛[9]。脑血管痉挛为诸多因素造成的颅中血管平滑肌收缩，使血管口径临时性缩小，同时供血部位出现短暂性、局部性缺血，最终使迟发性神经损伤，且这种损伤呈不可逆性[10]。为了有效避免颅内动脉瘤患者介入栓塞术后出现脑血管痉挛，本研究在术前应用乌司他丁干预，取得理想效果。
乌司他丁属于酸性糖蛋白之一，包括氨基酸残基143个，具有活性功能区2个，其抑酶谱广泛、抑酶活性强大[11]。相关文献显示，乌司他丁分子内有多种酶结合的位点，所以在发挥酶抑制作用中具有同时性和广谱性，乌司他丁一方面可以对弹性蛋白酶、α2糜蛋白酶、纤溶酶、透明质酸酶、胰蛋白酶等的活性进行抑制，使自由基清除及炎性介质释放得以抑制，另一方面，还能发挥抑制蛋白质分解代谢亢进等功能[12]。除此之外，乌司他丁在脑保护中作用显著，作用机制主要是：通过清除氧自由、抑制炎症因子表达，使神经元细胞的凋亡得以抑制，进而降低ET表达，尤其是在炎症水平抑制、氧自由基损伤降低方面效果显著[13]。本研究结果显示，术前静脉滴注乌司他丁患者的脑血管痉挛发生率及持续时间明显低/短于未使用乌司他丁的患者，GCS评分明显高于未使用乌司他丁的患者，差异均有统计学意义(P<0.05)。这与蔡春雨等[14]的研究结果一致，说明乌司他丁能够有效预防脑血管痉挛。
ET-1 产生于血管内皮细胞，属于一种活性肽，在血管收缩中属于效应最持久、作用最强的内源性多肽[15]。于缺氧、缺血、低灌注、应激、损伤等的干扰下，ET-1 表达提升，因此，ET-1 在血管内皮损伤反映中较为灵敏。NO属于合成血管内皮释放的比较重要的一种舒血管物质，在增殖平滑肌细胞、黏附渗透白细胞、聚集血小板中发挥抑制作用[16]。NO 及ET 属于舒缩血管因子，在正常状况下它们会维持动态平衡，在维持局部血管舒张及血管外周阻力作用中意义非凡。vWF合成于巨噬细胞及内皮细胞中，属于糖基化蛋白，于WeibelPalade 小体(内皮细胞)和α-颗粒(血小板)中储存，在血小板被激活或血管内皮细胞遭遇损伤时会被释放，所以vWF属于内皮细胞损伤的特异性标志物[17]。本研究结果显示，术前静脉滴注乌司他丁患者的ET-1、vWF、NO水平变化幅度明显小于未使用乌司他丁的患者，同时，术前静脉滴注乌司他丁患者的NO、vWF水平明显高于未使用乌司他丁的患者，ET-1水平明显低于未使用乌司他丁的患者，差异均有统计学意义(P<0.05)。说明乌司他丁通过提升NO、vWF水平，降低ET-1水平，于脑缺血-再灌注创伤时加快内皮细胞产生NO，使内皮细胞ET-1 被抑制，进而使细胞凋亡得以抑制，实现保护脑组织作用。
综上所述，乌司他丁应用于颅内动脉瘤患者介入栓塞术患者可预防脑血管痉挛，同时能显著改善其血管内皮功能，值得推广应用。
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