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员小利，王丹，井海云，邢瑞星
郑州大学附属郑州中心医院心血管内科五病区，郑州 450007
心力衰竭（heart failure，HF）是危害人类健康的常见疾病，据相关文献资料估计我国成年人HF粗发病率为0.87/1000人年[1]。射血分数降低型心力衰竭（heart failure with reduced ejection fraction，HFrEF）是指左室射血分数（left ventricular ejection fraction，LVEF）不足40%的HF，其具有较高的再住院风险和死亡风险[2]。对于慢性HFrEF，临床治疗旨在降低患者的再住院率和提高生活质量，常予以血管紧张素转化酶抑制剂（angiotensin converting enzyme inhibitor，ACEI）、强心剂、β受体阻滞剂等药物进行治疗，但治疗效果不理想[3]。沙库巴曲缬沙坦是新出现的抗HF药物，不仅能阻断肾素-血管紧张素系统，还能抑制脑啡肽酶（neprilysin，NEP），从而发挥治疗作用[4]。贝那普利是ACEI类代表药物之一，研究表明[5]，相比贝那普利，沙库巴曲缬沙坦可降低HF患者的再住院率，提高患者的生活质量。但由于认知和习惯等问题，沙库巴曲缬沙坦在国内的使用率不高，鲜有关于其针对慢性HFrEF的研究报道。因此，本研究将贝那普利作为对照药，旨在探讨沙库巴曲缬沙坦对慢性HFrEF的临床疗效和安全性，以期为临床用药提供参考。现报道如下。
1.1 一般资料
选取2020年10月～2021年10月某院收治的180例慢性HFrEF患者作为研究对象，采用随机数字表法分为对照组和观察组，每组90例。观察组：男性67例，女性23例；
年龄37～73岁，平均年龄（56.12±6.81）岁。对照组：男性64例，女性26例；
年龄39～74岁，平均年龄（54.71±6.12）岁。两组患者一般资料比较无统计学差异（P＞0.05），具有可比性。本研究通过医院伦理委员会审批，所有患者知情并签署知情同意书。
纳入标准：①符合《中国心力衰竭诊断标准和治疗指南》（2018）[6]诊断标准诊断为HF者。②美国纽约心脏病协会（NYHA）心功能分级属于Ⅱ～Ⅳ级者。③LVEF＜40%者。④年龄≥18岁者。
排除标准：①既往患有严重心脏瓣膜病、肥厚性心肌病和慢性肺源性心脏病者。②既往存在血管性水肿病史者。③患有症状性低血压者。④处于妊娠期或哺乳期者。⑤对ACEI、沙库巴曲缬沙坦过敏者。⑥有严重肝肾功能损害者。⑦合并恶性肿瘤者。⑧既往服用沙库巴曲缬沙坦治疗者。
1.2 治疗方法
两组患者均给予强心剂、利尿剂、β受体阻滞剂等常规抗HF药物治疗。对照组口服盐酸贝那普利片（北京诺华制药有限公司，国药准字H20000292，规格5mg）10mg/次，qd。观察组口服沙库巴曲缬沙坦钠片[Novartis Pharma Schweiz AG，国药准字J20190001，规格以沙库巴曲缬沙坦计50mg（沙库巴曲24mg/缬沙坦26mg）]50mg/次，bid，2周后根据患者耐受情况将剂量逐渐提高至200mg/次，bid。两组均连续治疗3个月。
1.3 观察指标
（1）心功能指标。分别于治疗前后采用BLS-X2超声诊断仪（徐州贝尔斯电子科技有限公司）进行心脏超声检查，获得左心室舒张末期内径（left ventricular end-diastolic diameter，LVEDD）、左心室收缩末期内径（left ventricular end-systolic diameter，LVESD）和 LVEF等参数。（2）运动耐力和生活质量。分别于治疗前后行6min步行试验（six-minute walking test，6MWT）， 记 录6MWT值，以反映患者的运动耐力；
并进行明尼苏达心力衰竭生活质量调查表（minnesota living with heart failure questionnaire，MLHFQ）[7]测评，来评价患者的生活质量，评分越低，提示生活质量越好。（3）神经内分泌因子。分别于治疗前后抽取患者外周静脉血5ml，采用C0060-230V血液离心机（美国Labnet公司，r=15cm），3000r/min（4℃）离心10min，将分离得到的血浆标本置于-20℃环境下保存待测，采用放射免疫分析法检测N-末端脑钠肽前体（N-terminal pro-brain natriuretic peptide，NT-proBNP）、醛固酮（aldosterone，ALD）和血管紧张素Ⅱ（angiotensin Ⅱ，Ang Ⅱ），试剂盒均为上海酶科生物科技有限公司产品。（4）临床疗效。根据HF症状和心功能分级变化进行疗效评价。①显效：HF症状出现明显好转，NYHA心功能分级提高2级。②有效：HF症状得到基本控制，NYHA心功能分级提高1级。③无效：HF症状未见好转[6]。总有效率（%）=（显效+有效）病例数/每组总病例数×100%。（5）再住院率。记录两组随访3个月内再入院情况，计算再入院率。（6）不良反应发生情况。记录两组观察期间症状性低血压、头晕等不良反应发生情况。
1.4 统计学方法
应用SPSS 26.0软件进行数据的统计分析。计量资料以x±s表示，行t检验；
计数资料以n（%）表示，行χ2检验。P＜0.05为具有统计学差异。
2.1 两组患者基线资料比较
两组患者基线资料比较无统计学差异（P＞0.05），具有可比性。见表1。
表1 两组患者基线资料比较 n=90，±s，n（%）
表1 两组患者基线资料比较 n=90，±s，n（%）
NYHA：美国纽约心脏病学会；
LVEF：左室射血分数
性别NYHA心功能分级 既往史组别 年龄（岁） 病程（年）LVEF（%）男性 女性 Ⅱ Ⅲ Ⅳ 高血压 糖尿病 心房颤动对照组 67（74.44）23（25.56）56.12±6.81 5.41±1.72 25（27.78）39（43.33）26（28.89）37（41.11）25（27.78）21（23.33）33.26±5.39观察组 64（71.11）26（28.89）54.71±6.12 5.26±1.59 28（31.11）37（41.11）25（27.78）41（45.56）27（30.00）18（20.00）33.58±5.17 t/χ2 值 0.252 1.461 0.608 0.242 0.362 0.108 0.295 0.406 P值 0.615 0.146 0.544 0.886 0.547 0.742 0.587 0.685
2.2 治疗前后两组患者心功能指标比较
治疗前，两组患者LVEDD、LVESD和LVEF等心功能指标比较均无统计学差异（P＞0.05）。治疗后，两组患者LVEF均增高（P＜0.05），且观察组高于对照组（P＜0.05）；
观察组LVEDD和LVESD较治疗前降低（P＜0.05），且观察组低于对照组（P＜0.05）。治疗前后两组患者心功能指标比较见表2。
表2 两组患者心功能指标比较 n=90，±s
表2 两组患者心功能指标比较 n=90，±s
LVEDD（mm） LVESD（mm） LVEF（%）治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后对照组 58.23±7.14 56.57±6.22 46.02±7.15 44.36±7.02 33.26±5.39 40.39±6.87a观察组 57.51±6.59 53.64±5.27ab 45.59±7.43 41.66±6.74ab 33.58±5.17 45.15±6.42ab组别
续表
2.3 治疗前后两组患者6MWT和MLHFQ评分比较
治疗前，两组患者 6MWT和MLHFQ评分比较均无统计学差异（P＞0.05）。治疗后，两组患者6MWT均升高（P＜0.05），且观察组高于对照组（P＜0.05）；
MLHFQ评分均降低（P＜0.05），且观察组低于对照组（P＜0.05）。见表3。
表3 两组患者6MWT和MLHFQ评分比较 n=90，±s
表3 两组患者6MWT和MLHFQ评分比较 n=90，±s
6MWT：6min步行试验；
MLHFQ：明尼苏达心力衰竭生活质量调查表；
与同组治疗前比较，a：P＜0.05；
与对照组比较，b：P＜0.05
6MWT（m） MLHFQ评分（分）治疗前 治疗后 治疗前 治疗后对照组 291.37±82.45 362.75±74.58a 58.78±14.38 43.41±11.36a观察组 294.58±79.62 396.41±83.47ab 59.12±16.27 38.23±9.54ab t值 0.266 2.853 0.149 3.313 P值 0.791 0.005 0.882 0.001组别
2.4 治疗前后两组患者神经内分泌因子水平比较
治疗前，两组患者血浆ALD、AngⅡ和NT-proBNP水平比较均无统计学差异（P＞0.05）。治疗后，两组患者ALD、AngⅡ和NT-proBNP水平均降低（P＜0.05），且观察组低于对照组（P＜0.05）。见表4。
表4 两组患者神经内分泌因子水平比较 n=90，±s
表4 两组患者神经内分泌因子水平比较 n=90，±s
NT-proBNP：N-末端脑钠肽前体；
AngⅡ：血管紧张素Ⅱ；
ALD：醛固酮；
与同组治疗前比较，a：P＜0.05；
与对照组比较，b：P＜0.05
NT-proBNP（pg/ml） Ang Ⅱ（ng/L） ALD（ng/L）治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后对照组 3698.44±512.41 2241.25±345.58a 116.47±12.58 102.36±10.78a296.47±37.26 259.48±26.89a观察组 3659.41±489.62 1945.66±323.36ab114.62±13.65 94.58±9.23ab 298.62±39.41 241.36±25.12ab t值 0.522 5.925 0.945 5.201 0.376 4.671 P值 0.602 ＜0.001 0.346 ＜0.001 0.707 ＜0.001组别
2.5 两组患者临床疗效比较
观察组患者临床治疗总有效率（83.33%）高于对照组（70.00%，P＜0.05）。见表5。
表5 两组患者临床疗效比较 n=90，n（%）
2.6 两组患者再入院率情况
随访3个月内，观察组再入院率（13.33%）低于对照组（27.78%，χ2=5.749，P=0.016）。
2.7 两组患者不良反应发生情况
观察组患者不良反应总发生率（14.44%）低于对照组（16.67%，P＞0.05）。见表6。
表6 两组患者不良反应发生情况比较n=90，n（%）
心室重构是导致HF发生发展的重要病理机制，而交感神经系统（sympathetic nervous system，SNS）和肾素-血管紧张素-醛固酮系统（reninangiotensin-aldosterone system，RAAS）的异常激活是心室重构的关键因素[8]。HF发生时，随着心排血量的减少，肾血流量也随之减少，RAAS被激活，进而上调ALD和AngⅡ的表达，这不但会加重全身水钠潴留，还可引起心室重构的启动，造成心功能恶化。另一方面，利尿钠肽（natriuretic peptide，NP）系统作为心血管保护的反调节系统，其活化可上调脑钠肽（brain natriuretic peptide，BNP）和心房钠尿肽（atrial natriuretic peptide，ANP）的表达，激活NP受体，不仅可发挥排钠利尿、舒张血管的作用，还可抑制RAAS，从而抑制心室重构，但NEP能够加速ANP和BNP等的分解，阻断NP系统的心血管保护效应[9]。沙库巴曲缬沙坦作为一种血管紧张素受体-脑啡肽酶抑制剂（angiotensin receptor neprilysin inhibitor，ARNI）的代表药物，由血管紧张素受体阻滞药（angiotensin receptor blockers，ARB）缬沙坦和NEP抑制剂沙库巴曲2种成份组成，前者可抑制RAAS，而后者可上调NP活性而产生有利效应，通过双重机制起到排钠利尿、扩张血管和改善心室重构的作用[10]。本研究结果表明，沙库巴曲缬沙可提高HFrEF患者的临床疗效。
Polhemus等[11]研究报道，相比ACEI类药物，ARNI治疗HFrEF可显著降低患者住院风险，使患者明显获益。本木措等[12]研究表明，沙库巴曲缬沙坦治疗HFrEF的疗效优于ACEI类药物，可改善患者心功能。贝那普利是现有的ACEI类代表药物，能够抑制血管紧张素Ⅰ转化为血管紧张素Ⅱ，降低血管阻力，减轻心脏负荷，改善心排出量，广泛应用于抗HF治疗[13]。因此，本研究选取贝那普利作为对照，探讨沙库巴曲缬沙坦的临床疗效，结果显示，治疗后观察组LVEDD、LVESD和MLHFQ评分低于对照组，LVEF和6MWT高于对照组，表明沙库巴曲缬沙坦联合常规抗HF药物治疗HFrEF疗效显著，可改善患者心功能，提高患者运动耐力及生活质量，这与既往报道[11-12]相一致。
神经内分泌因子表达异常可激活神经系统，促进HF的发展，故监测相关神经内分泌因子的含量对疗效评价和预后判断具有重要意义[14]。NT-proBNP作为常用的HF标志物，主要由心室细胞分泌，其血浆含量与HF病情严重程度呈正相关[15]；
ALD和AngⅡ含量可反映神经内分泌系统的活性，ALD和AngⅡ高表达可增大血管阻力，增加心肌耗氧，并加重水钠潴留和心脏负荷[16]。本研究结果显示，治疗后，观察组ALD、AngⅡ和NT-proBNP水平均低于对照组，这表明沙库巴曲缬沙坦可有效地降低ALD、AngⅡ和NT-proBNP水平，调节神经内分泌系统平衡。
HF易损期即在患者出院3个月内，易出现再入院事件，其发生率可达到30%[17]。大量研究证实[18-19]，作为新型抗HF药物，沙库巴曲缬沙坦可降低HF患者再入院风险。本研究结果显示，观察组随访3个月内的再入院率（13.33%）低于对照组（27.78%），表明沙库巴曲缬沙坦可降低HFrEF患者HF易损期的再入院率，改善患者预后。此外，本研究结果显示，两组患者不良反应发生率比较无统计学差异，提示沙库巴曲缬沙坦具有较高的安全性，且未增加不良反应。
综上所述，本研究结果表明，沙库巴曲缬沙坦治疗HFrEF疗效显著，可改善患者的心功能，提高患者运动耐力和生活质量，抑制ALD、AngⅡ和NT-proBNP水平，降低HF易损期再入院率，且安全性良好。但本研究样本量较小，观察时间较短，今后仍需进一步开展大规模、长时间随访的临床试验来验证沙库巴曲缬沙坦的临床疗效，为HF的合理用药提供更可靠的依据。
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