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赖丽君，林莉榕
作者单位：
350014 福州市，福建医科大学肿瘤临床医学院/福建省肿瘤医院
胃癌是起源于胃壁最表层的胃黏膜上皮细胞的恶性肿瘤性疾病，该疾病发病率居于我国消化道恶性肿瘤的第2位[1]。早期胃癌易与胃溃疡或慢性胃炎混淆，随着胃黏膜病变范围的扩大，患者可能出现癌细胞转移，疾病发展至晚期时患者的上腹疼痛再次加剧，甚至会出现呕血、黑便、恶变质等症状[2]。胃癌的预后与诊断时的分期有关，晚期胃癌基本无法治愈。化疗是目前晚期胃癌的主要治疗方式，但长时间化疗会导致癌细胞对化疗药物产生耐药性，影响治疗效果[3]。近年来，临床开始尝试靶向治疗，阿帕替尼是我国自主研制的用于治疗晚期胃癌的小分子靶向药物，被证实是晚期胃癌标准化治疗失败后安全有效的药物，可延长晚期胃癌患者的生存周期[4]。同时，研究学者仍在探索阿帕替尼的应用效果，以期发挥最佳药物效果。本研究观察阿帕替尼联合多西他赛用于二线治疗胃癌晚期患者的临床效果，现报道如下。
1.1 临床资料 选取2019年1月—2021年2月福建医科大学肿瘤临床医学院/福建省肿瘤医院收治的二线治疗晚期胃癌患者90例，根据随机数表法将其分为联合治疗组和多西他赛组(均为45例)。联合治疗组男25例，女20例；
年龄54～81(68.06±8.50)岁；
病程1～6(3.93±1.22)年；
病理类型：蕈伞型11例，溃疡型11例，浸润型8例，混合型8例，多发癌7例。多西他赛组男23例，女22例；
年龄55～80(67.12±8.62)岁；
病程1～5(3.26±1.16)年；
病理类型：蕈伞型10例，溃疡型10例，浸润型10例，混合型7例，多发癌8例。2组患者临床资料比较无差异(P>0.05)。本研究经医院伦理委员会批准，研究及家属同意参与并签署知情同意书。
1.2 选择标准 纳入标准：(1)意识清醒者；
(2)预计生存时间至少3个月者；
(3)对一线药物产生耐药性者；
(4)经CT与胃镜等影像学检查，确诊为晚期胃癌者。排除标准：(1)合并严重的血液系统疾病者；
(2)临床资料不全者；
(3)存在化疗与本研究所使用的药物的禁忌证者；
(4)合并严重高血压或糖尿病者。
1.3 治疗方法 多西他赛组给予多西他赛注射液(辰欣药业股份有限公司生产)75 mg/m2与0.9%氯化钠注射液充分稀释，最终浓度不超过0.74 mg/ml，静脉滴注时间为60 min。联合治疗组在多西他赛组基础上联合甲磺酸阿帕替尼片(江苏恒瑞医药股份有限公司生产)每次500 mg餐后30 min内服用，每天1次。单次疗程21 d，2组均接受4个疗程治疗。
1.4 观察指标与方法 (1)比较2组治疗4个疗程后的总有效率。(2)采集2组空腹静脉血2 ml，经离心取血清，采用酶联免疫法检测胃蛋白酶原(PG)，包括PGⅠ水平、PGⅠ/PGⅡ值。(3)血清肿瘤标志物：采集2组静脉血5 ml，使用全自动化蛋白芯片分析仪测定糖类抗原72-4(CA72-4)、癌胚抗原(CEA)。(4)生活质量评分：采用胃癌患者生活质量问卷(QLQ-STO22)、健康状况调查简表(SF-36)评估2组生活质量，QLQ-STO22主要评价胃癌对患者造成的特异性损害，量表包括吞咽困难、呃逆、味觉等9个维度，分值范围为0～100分，分值越高表示症状越严重[5]；
SF-36主要由生理机能、躯体疼痛、精神健康等8个维度全面概括患者的生存质量，分值越高表示生存质量越高[6]。(5)不良反应：包括消化道出血、血压升高、恶心呕吐、乏力。
1.5 疗效评定标准 显效：上腹疼痛、腹部饱胀、腹泻症状消失；
有效：偶而出现消化不良、进食后上腹隐痛，黑便、鲜血便症状消失；
无效：出现恶病质，上腹疼痛未得到缓解，进食困难。总有效率=(显效+有效)/总例数×100%。
2.1 治疗效果比较 联合治疗组治疗总有效率为97.78%，高于多西他赛组的86.67%，统计学有差异(χ2=3.873，P=0.049)，见表1。
表1 多西他赛组与联合治疗组治疗效果比较 [例(%)]
2.2 PG检测结果比较 治疗前，2组患者PGⅠ水平、PGⅠ/PGⅡ比较无差异(P>0.05)；
治疗4个疗程后，2组PGⅠ水平、PGⅠ/PGⅡ均较治疗前升高，且联合治疗组高于多西他赛组，统计学差异均为显著(P<0.01)，见表2。
表2 多西他赛组与联合治疗组治疗前后PG检测结果比较
2.3 血清肿瘤标志物比较 治疗前，2组患者CA72-4、CEA水平比较无差异(P>0.05)；
治疗4个疗程后，2组CA72-4、CEA水平均较治疗前降低，且联合治疗组低于多西他赛组，统计学差异均显著(P<0.01)，见表3。
表3 多西他赛组与联合治疗组治疗前后血清肿瘤标志物比较
2.4 生活质量评分比较 治疗前，2组患者QLQ-STO22、SF-36评分比较无差异(P>0.05)；
治疗4个疗程后，2组QLQ-STO22评分较治疗前降低，SF-36评分较治疗前升高，且联合治疗组降低或升高的幅度大于多西他赛组，差异均有统计学意义(P<0.01)，见表4。
表4 多西他赛组与联合治疗组治疗前后生活质量评分比较分)
2.5 不良反应比较 联合治疗组不良反应总发生率为2.22%，低于多西他赛组的13.33%，差异有统计学意义(χ2=3.873，P=0.049)，见表5。
表5 多西他赛组与联合治疗组不良反应比较 [例(%)]
与其他消化道肿瘤比较，胃癌对化疗更为敏感，治疗效果明显。但胃癌晚期患者通常在经过6～8次的化疗后可能会出现耐药性，对延长患者的生存周期无明显作用，此时可以考虑二线治疗方案[7]。胃癌晚期的化疗方法主要有单剂化疗和联合化疗，多西他赛是治疗肿瘤的经典药物之一，其抗肿瘤谱广；
阿帕替尼是二线治疗的新型药物，能逆转肿瘤细胞多药耐药，提高化疗药物治疗效果。
PG由泌酸腺的主细胞合成，在胃酸及活化的胃蛋白酶作用下转化为胃蛋白酶，血清PG水平能反映胃黏膜的形态与功能[8]。PG检测常用于胃癌的早期筛查，通过其血清测量值的不同动态监测患者胃黏膜功能。本研究结果显示，治疗后，联合治疗组PGⅠ水平、PGⅠ/PGⅡ均高于多西他赛组，差异有统计学意义，这说明阿帕替尼联合多西他赛二线治疗在修复晚期胃癌患者胃黏膜损伤方面更具优势。胃癌的病理变化会减少患者的胃底腺数量，多西他赛注射后，促进游离的微管蛋白，转配成稳定的微管，可达到抑制细胞有丝分裂的效果，减少胃黏膜腺体萎缩[9]。但多西他赛在制备成脂质体时，存在稳定性差的问题，易增加毛细血管通透性，影响胃黏膜功能的恢复。阿帕替尼是血管内皮生长因子受体-2(VEGFR-2)的受体拮抗剂，能高度选择性与VEGFR-2结合，抑制胃肿瘤血管的生长，中断肿瘤细胞的营养供应，增加肿瘤坏死细胞数量与胃酸分泌，阻止胃黏膜腺体进一步萎缩，有效修复患者的胃黏膜损伤[10]。
CA72-4是一种分子量为220～400 kD的黏蛋白，CEA是一种具有人类胚胎抗原特性的酸性糖蛋白，CA72-4与CEA联合检测胃癌的检出率>70%水平。本研究数据显示，治疗后，联合治疗组CA72-4、CEA水平均低于多西他赛组，差异有统计学意义，这表明阿帕替尼联合多西他赛能显著降低二线治疗晚期胃癌患者的胃肠道肿瘤标志物水平。胃癌患者静脉滴注多西他赛后，药物在体内广泛分布，浓度迅速降低，通过干扰细胞有丝分裂、抑制分裂间期细胞功能达到抗肿瘤的目的[11]。同时，中性粒细胞减少是多西他赛最常见的不良反应，多数患者会发生贫血，既降低治疗耐受性，又降低机体的抗癌能力。阿帕替尼通过高度选择性竞争VEGFR-2的三磷酸腺苷结合位点，阻断下游信号传导，抑制酪氨酸激酶的生成，从而抑制肿瘤组织新血管的生成[12]。2种药物联合具有更强的抗肿瘤活性，抑制肿瘤细胞的增殖，促进其凋亡，抑制肿瘤新生血管形成，最终达到治疗肿瘤的目的。
晚期胃癌患者常出现贫血、厌食、消瘦等症状，疾病带来的疼痛、治疗期间的经济负担均会加重患者焦虑情绪，影响生活质量。本研究结果显示，治疗后，联合治疗组QLQ-STO22评分低于多西他赛组，SF-36评分高于多西他赛组，差异均有统计学意义，这表示阿帕替尼联合多西他赛有利于提高二线治疗晚期胃癌患者的生活质量。多西他赛是半合成的紫杉类药物，其细胞内浓度比紫杉醇高达3倍，在细胞内滞留时间长，具有较强的抗肿瘤活性，能一定程度控制病情发展，但其单剂化疗的效果较联合化疗差[13]。阿帕替尼是一种新型小分子靶向药物，药物结构具有良好的空间分散性，能对发生与发展的关键靶点进行治疗，减轻晚期胃癌患者的临床症状[14]。临床实践报道，阿帕替尼较安慰剂能显著延长患者的生存周期，改善其生活质量。
本研究结果显示，联合治疗组不良反应发生率更低，这提示阿帕替尼联合多西他赛在二线治疗晚期胃癌中的安全性较高。多西他赛自上市以来临床应用日趋广泛，但其含有的多西紫杉醇会增加患者血管通透性；
同时，该品难溶于水，仍需采用非离子型表面活性剂吐温80作为增溶剂，而吐温80具有溶血性且黏性大，导致大多数患者产生不良反应。据流行病学研究报道，截至2013年11月，阿帕替尼所有临床研究安全性数据均发现其常见的不良反应包括血液学毒性及乏力、胃肠道反应等，不良反应的严重程度均为1～2级，并可以通过减少剂量或暂时停药予以处理，具有良好的安全性[15]。结果还显示，联合治疗组治疗总有效率高于多西他赛组，差异有统计学意义，这证实多西他赛与阿帕替尼联合应用于二线治疗晚期胃癌中的疗效优异。多西他赛能有效抑制癌细胞转移，其蛋白结合率高，能改善临床症状。持续的血管生成是肿瘤细胞的重要特征之一，而阿帕替尼通过抑制血管生成，切断肿瘤供氧与营养供给，达到遏制肿瘤生长及转移的治疗效果[16]。2种药物联用能减少多西他赛的剂量及不良反应，发挥抗肿瘤的协同作用，提高疗效。
综上所述，阿帕替尼联合多西他赛二线治疗晚期胃癌患者的近期疗效确切，可促进患者胃黏膜的修复，降低血清肿瘤标志物水平，生活质量改善明显，安全性良好，值得推广和应用。
利益冲突：所有作者声明无利益冲突。
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