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正己烷是一种低毒、高挥发性、高脂溶性、并有蓄积作用的高危害性的饱和脂肪烃类毒物。常态下为微有异臭的液体，分子量86.17，比重0.65481(25℃/4℃)，蒸气比重2.97，沸点�68.74℃，常温下容易挥发，几乎不溶于水，溶于醚和醇。工业中作为溶剂，常用作清洗剂及粘胶配制、油脂萃取,用于石油加工业的催化重整、 塑料制造业的丙烯溶剂回收等。正己烷主要经呼吸道进入人体，也可经胃肠道吸收，皮肤吸收相对较差。职业性中毒见于吸入了其蒸气，近来报道也有经皮肤吸收者［１］。
1 毒性
1.1 急性毒性
主要为中枢神经系统抑制和皮肤、黏膜刺激。
大鼠口服LD��50为15～30 g/kg，LC��50为271 g/m�3，动物急性中毒首先出现呼吸道刺激症状，继而麻醉，最终呼吸衰竭而死亡［2］。
1.2 慢性中毒
正己烷的慢性毒性最初表现为周围神经远端感觉运动功能障碍，继续接触则病变向近端发展，临床表现与轴索改变相平行。最初损伤发生在远端最长、最粗的感觉和运动神经轴索，并且在朗飞结附近形成巨大的充满神经丝的肿胀。接着朗飞结解剖结构扭曲且髓鞘从肿胀处回缩，有时伴节段性脱髓鞘。最后，一些远离神经肿胀部位的轴索发生变性。在中枢神经系统的长轴突上（如脊髓上、下传导通路和视觉通路）偶尔也发生神经丝轴突病变［３］。Spencer［4］用雄性大鼠接触440或1 760 mg/m�3浓度的正己烷，每天22 h，每周7 d，2个月后1 760 mg/m�3组动物胫神经和脑桥可观察到轴索肿胀，6个月后可见胫神经、坐骨神经、腰髓和脑桥有明显的轴索变性和消失。Khedun［5］在离体和整体试验中，证实正己烷可使大鼠心肌镁、钾、锌离子水平及心室纤颤阈下降。一些作者曾观察到慢性正己烷接触引起眼部病变和视觉障碍［6］。
1.3 联合毒性
工业用的正己烷常混有其他有机溶剂，常见的有正己烷的同分异构体如环己烷，结构相近的烷烃如庚烷、甲基环庚烷、2－甲基庚烷、3－甲基庚烷、甲苯和二甲苯等。文献报道［7］，单独接触环己正戊烷、正庚烷或正己烷的同分异构体时，未见正己烷样毒性。同时接触正己烷和二甲苯或甲苯时，后者可减慢正己烷的代谢，正己烷的神经毒性可受影响［8］。有报道［7］，庚烷、甲基环庚烷、2－甲基环庚烷和3－甲基环庚烷具有正己烷样毒性，但弱于正己烷；正己烷与甲基乙基甲酮混用，可加重正己烷的周围神经病；正己烷与氯仿联合应用，不仅加重肝、肾损伤，而且加重它们的神经毒性作用。
2 代谢
正己烷可经呼吸道、消化道和皮肤进入机体，主要分布于血液、神经系统，以及肝、肾、脾等脂肪含量高的组织。
正己烷由肝的ω－1氧化作用代谢为己二醇、2－己酮（甲基正丁基酮）、2，5－己二醇、5－羟基－2－己酮和2，5－己二酮（HD）。HD是正己烷和2－己酮的最终代谢产物，它是一种γ－二酮类化合物，与正己烷的毒性有关。
正己烷及其代谢产物自肺和肾排出，人肺排出正己烷50％～60％。大鼠接触1 760～35 200 mg/m�3的正己烷6 h，其肾脏半衰期为5～6 h［9］。
3 周围神经损害的机制
正己烷中毒性周围神经损害的机制过去曾提出几种假说，如能量代谢障碍、代谢产物神经毒作用等。近期又提出神经丝衍生和神经丝交联假设。正己烷由肝的ω－1氧化作用代谢，其代谢产物HD是一种γ－二酮类化合物，它的两个羰基碳的γ－间距是产生神经毒性的关键。在证实蛋白质赖氨酰基与γ－二酮反应形成吡咯衍生物后，大量研究已阐明吡咯生成在正己烷中毒性周围神经病发病机制中的作用［3］。
神经丝的衍生作用，已有实验证实γ－二酮类可与神经丝共价结合。γ－二酮与蛋白质反应形成加合物吡咯，吡咯衍生可降低神经丝的溶解度或干扰神经丝与轴浆中其他成分间的相互作用而影响其转运、神经丝交联。研究表明，用γ－二酮与蛋白质赖氨酰基反应后，可发生蛋白质分子内和分子间的交联，并伴发吡咯生成［3］。
吡咯的衍生对于改变神经丝运转和产生轴索肿胀是必不可少的，推测亲水的赖氨酰氨基转化为疏水的吡咯衍生物，会影响神经丝的溶解性和（或）神经丝与其他轴索成分的关系。吡咯衍生物氧化成为亲电子物，而后与蛋白质亲核物反应形成神经丝交联。实验已证明，环化生成吡咯是神经丝轴索病变发病机制中的关键步骤［10］。
当大鼠暴露于高压氧中使神经中氧传力增高时，只要较低累积剂量的HD即可出现麻醉，提示神经病变依赖吡咯的氧化作用。因此，吡咯衍生虽然是神经毒作用的必要反应，但只有发生吡咯氧化，才可导致神经丝的交联［10］。
4 中毒临床
4.1 临床表现
4.1.1 急性中毒 吸入高浓度的正己烷可引起眼、呼吸道刺激症状，可有恶心、头痛、咽部刺激、眩晕等，以及中枢神经系统麻醉症状，甚至意识不清，严重者可发生化学性肺炎和肺水肿。口服可出现恶心、呕吐等消化道刺激症状，并可出现呼吸道刺激症状，摄入50 g可致死。溅入眼内可引起结膜刺激症状［11］。近来，急性中毒少有报道。
4.1.2 慢性中毒
① 神经系统损害:正己烷主要在肝脏中进行生物转化，其代谢产物2,5-己二酮具有神经毒性。临床以多发性周围神经损害为主要表现。
多发性周围神经病:长时间、低浓度接触正己烷可引起此病，所导致的病理改变主要为：周围神经远端神经粗纤维轴突内出现因神经丝增生、积聚和缠绕而成的团块，其内充斥大量糖原颗粒，轴突明显肿胀，髓鞘变薄，从结处回缩，出现节段性脱失，其所支配的肌肉有失神经萎缩和灶性退行性-炎性改变［1］。
本病起病隐匿而缓慢，从接触到发病3～28个月，病程6～30个月不等, 多为感觉运动型多发性周围神经病。临床常先有一段潜伏期，通常约10个月，随后表现出食欲不振、头昏、体重下降等前驱症状，继而出现“触电样”、“蚁走样”及“胀大变厚”等感觉异常，后出现感觉、运动障碍。轻症者表现为肢体远端感觉型神经病，出现指、趾端麻木，痛、触觉、震动和位置觉减退，下肢为重，伴肌肉疼痛，跟腱反射减退，一般呈手套、袜套样分布［12］。重症者出现运动型神经病，首先表现为下肢远端无力，腓肠肌压痛，肌肉痉挛，继而腱反射减弱至消失，跟腱反射最早减退，随后可有膝腱反射减退，桡骨膜反射、肱二、三头肌反射［13,14］，甚至腹壁反射减弱至消失［15］。恢复期正相反，腱反射先从肢体近端开始恢复，最后为远端。感觉运动型多发性周围神经病也以运动障碍为主，痛、触觉消失限于四肢远端手足部，震动和位置觉仅轻度减退［12］。多数患者感觉障碍波及四肢，呈对称性，有步态异常，呈跨步状。严重者出现下肢瘫痪及肌肉萎缩，并伴有自主神经系统功能障碍，如手足多汗、末梢皮肤发凉等［15］。
颅神经损害:许雪春［15］报道，他们收治了11名17～22岁的正己烷中毒女患者，发现有颅神经功能障碍表现，其中喝水呛咳6例，发音嘶哑变调6例，咳嗽无力6例，舌肌萎缩4例，累及肋间肌及膈肌而致呼吸麻痹1例，经治疗，2～4个月症状缓解。于是，首次提出了正己烷尤其是重度中毒可引起舌咽、迷走、舌下等颅神经损害，表现为延髓麻痹症状。目前，发病机制尚不明确，有待临床进一步研究证实。
神经行为功能损害：如接触正己烷工人的躯体晃动频率分析，提示有前庭-小脑和脊髓-小脑传入通道的损害［16］。
② 眼损害:Raitta［6］发现，工龄5～21年的15名长期接触正己烷的工人中12人有获得性蓝-黄色色谱的辨色力障碍和11名黄斑病变，研究后认为，是正己烷及其代谢产物损伤了视觉的受体脂质造成。Grant［17］认为，正己烷可引起视野缩小、视神经萎缩和球后视神经炎。另观察到视觉诱发电位和视网膜电图异常，提示小脑内轴索传导受阻和视神经通道的轴索变性［16］。邝守仁等［1］报道，正己烷中毒患者可出现眼底异常，主要表现为视乳头变细，色泽变淡，边缘模糊，但机制不明。近来，又有学者观察到，正己烷中毒患者可有眼部干涩、视物模糊、流泪、视力下降，以及周边视野缩小，但认为是正己烷毒性刺激所致，而非视神经受损［15］。正己烷中毒可引起眼损害，尚需进一步研究证实。
③ 心脏损害:1992年，Khedun［18］发现1名对正己烷成瘾的南非儿童长期嗜吸正己烷后猝死，调查后认为，是正己烷的心脏毒性诱发心室纤颤。随后，他用大鼠做实验，发现正己烷可使大鼠心室纤颤阈下降，心肌内钾、镁、锌离子浓度下降，补充各离子到正常值后，心肌纤颤阈仍异常，电镜下心肌有形态学改变［5］，提出了正己烷可对心脏造成损害。1994年，Murata等［19］对30名长期接触正己烷的工人做心电图检查，发现有心电图异常情况，提示心脏自律神经，尤其是副交感神经兴奋性出现改变。近来，国内报道，正己烷中毒者有出现窦性心动过速、过缓和不齐，个别早搏、T波低平、电轴逆转以及肢体导联低电压［1］。邝守仁等［20］对此作了专项研究，中毒组99人，接触组110人，对照组77人进行生化检查，结果三组均有天冬氨酸转氨酶（AST）活力异常，每两组活力异常发生率的差异无显著性，但接触组中，有35例出现低血钾，占31.81%，明显高于对照组及中毒组，因此认为，接触正己烷可能造成一定程度的低血钾，未发现正己烷可对心脏造成损害。关于正己烷是否具有心脏毒性，医学界至今尚无定论。
④ 肝脏损害：肝脏是正己烷主要代谢场所，在肝微粒体细胞色素P450催化下，正己烷被氧化成毒性更大的代谢产物［21］。动物实验证明，正己烷具有膜损伤作用［22］。近年，有学者研究后认为，正己烷所致的肝脏损伤，极有可能是脂质过氧化损伤，并可能是正己烷毒性作用机制之一［23］。陈嘉斌等［24］观察到，大部分病人早期有食欲不振、恶心等症状。于是，他们选取慢性正己烷中毒病例33人、接触正己烷1个月到7年的员工66人、无毒物接触史30人，进行肝功能和肝脏B超检查，全部对象乙型肝炎表面抗原均阴性。结果，中毒组5例丙氨酸转氨酶（ALT）升高，8例碱性磷酸酶(ALP)升高，接触组5例ALP 升高，中毒组球蛋白(GP)异常高，接触组和中毒组肝脏B超回声稍粗，差异有显著性，接触时间越长，肝B超回声增粗的比例越大，显示肝纤维化率高，总结出接触正己烷有肝脏损害可能。
⑤ 皮肤损害：正己烷有强烈的去脂和刺激作用，可使皮肤潮红、水肿、发凉及皮肤粗糙。
⑥ 其他：正己烷还可使女性患者出现停经及月经失调［15］。无致癌性，未见致畸报道。
4.2 辅助检查
4.2.1 尿正己烷及尿2,5-己二酮测定 正己烷及其代谢产物主要经肺、肾排出体外，肺泡内正己烷浓度易受暴露场所工作量、工作强度及取样时间等因素影响［25］，且操作不便，不宜应用。2,5-己二酮是正己烷最主要的代谢产物之一，接触正己烷5 d后出现于接触者尿液中，改变较肺泡内正己烷浓度更明显［25］；其和尿正己烷反映近期接触正己烷的程度，是较好的接触指标，但不能作为慢性中毒的诊断依据。
4.2.2 神经-肌电图检查 诊断周围神经病最重要的手段，主要为神经源性损害。发病过程中的各种异常出现的次序为：感觉动作电位下降→运动动作电位幅度下降→运动传导速度减慢和远端潜伏期延长��［26］。这种异常可出现于临床体征前，而消失较迟，通常异常程度与病情平行。此外，诱发电位及中枢神经传导也可以异常［16］。
4.3 诊断及鉴别诊断
怀疑急性正己烷中毒者，依据发病前急性接触史,以及相应的临床表现,常用的血液学及生化检验无特征性发现, 尿2,5-己二酮值可升高，中毒诊断不难成立。
怀疑慢性正己烷中毒者，须根据长期正己烷的职业接触史，以及以多发性周围神经损害为主的临床症状、体征，以及神经-肌电图改变，结合现场卫生学调查及空气中正己烷浓度测定等资料，排除其他病因引起的周围神经病，如格林-巴利综合征、帕金森症等，方可诊断。
4.4 治疗及转归
急性吸入者，立即脱离接触，移至空气新鲜处；皮肤污染者用肥皂水清洗；不慎入眼者立即用水冲洗；吞服了本品，应作医学观察，不引吐［11］，可口服活性炭，必要时导泻。以上患者再经对症治疗，预后良好。
慢性正己烷中毒者目前无特殊解毒药物，对症治疗，一般预后良好。大量B族维生素、神经营养药物、促神经生长药物，配合按摩、理疗和功能锻炼、心理治疗［27］，是周围神经病临床常用的疗法，神经生长因子疗效肯定［28］。治疗初期，患者症状可进行性加重，四肢远端重，下肢重，以后缓慢恢复。大多完全康复，个别患者可遗留肌电图异常、腱反射减弱，甚至手足肌肉萎缩、运动障碍［14，15］。周围神经病的发生与个体易感性有关［28］，轻度中毒痊愈后可重返工作岗位，中、重度中毒者不宜再从事接触正己烷及其他引起周围神经损害的工作［29］。
5 预防
降低作业环境空气中正己烷浓度，如保持溶剂尽量密闭，安装有效的通风装置，用无毒、低毒的物质替代本品作溶剂等，以及做好个人防护，注意个人卫生，开展职业卫生培训，做好定期职业健康检查，仍是目前最主要的预防正己烷中毒的手段。为了保证职业安全,预防正己烷引发的多发性周围神经病,20世纪90年代后，大多数国家工作场所正己烷接触限值都在�180 mg/m�3以下。我国规定，生产环境中正己烷时间加权平均容许浓度(PC-TWA)为100 mg/m�3，但此标准近年已受到国内医学界质疑，有报道在此浓度下长期工作的工人发生了慢性正己烷中毒［30］。
6 生物标志物
在正己烷的毒性作用研究中，2,5-己二酮（HD）作为接触性生物标志物研究最多，主要以此反映正己烷接触剂量。正己烷的神经毒性经由HD介导，HD经尿代谢，尿HD可作为早期接触正己烷的生物标志物［31］。美国政府工业卫生学家会议（ACGIH）建议的生物接触指数（BEI）:尿HD低于5 mg/g肌酐。仅吸入性接触正己烷，尿HD浓度和环境中正己烷浓度之间相关系数值较高；在多途经接触情况下，该相关系数值会改变［31］。监测尿HD更能客观反映正己烷接触状况。
共价交联的红细胞膜收缩蛋白（又称血影蛋白SP）作为CS�2神经毒性效应外周替代标志物，已建立一个较好的毒性效应替代点监测指标。虽然正己烷要代谢为HD才具有神经毒性，而CS�2本身就是一种神经毒物，而且它们还具有相同的病理和功能改变，因此，利用共价交联的SP作为正己烷神经毒性效应外周替代标志物具有可行性［32］。
另外，利用多形核白细胞的趋化性反映正己烷接触情况已有报道［33］。低亲和性神经生长因子受体的mRNA表达能否反映正己烷神经毒性效应，该方面资料仍需进一步积累和讨论。
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(收稿日期：2006-03-27)
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