【www.zhangdahai.com--个人整改措施】
[摘要] 通过对相关文献资料的搜集和总结，以探析他汀类药物（Statins）在冠心病（CHD）一、二级预防中临床获益的可能机制。Statins除了具有良好的调脂[特别是强效降低低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)]作用和安全性及耐受性外，由于Statins能阻断甲羟戊酸（MVA）的生物合成，因此还存在某些潜在的效应，可能正是Statins所具有的多重生物学效应（简称多效性）促成了CHD各级预防皆可临床获益。
[关键词] 他汀类药物；甲羟戊酸；多效性；冠心病；临床获益
[中图分类号] R541.4 [文献标识码]A[文章编号]1674-4721（2011）07（a）-018-02
随着循证医学（EBM）进展，以降低血清胆固醇（TC）（尤其是LDL-C）水平为主要目标的调脂干预已成为冠心病（coronary heart disease，CHD）预防不可或缺的重要策略[1-2]，Statins不仅是目前降低LDL-C最有效的药物，而且在CHD预防的各个方面，Statins长期、积极干预皆可临床获益（如能明显降低CHD发病率、致残率和总死亡率等）。EBM证据表明，Statins临床获益的根基可能在于其对（冠状）动脉粥样硬化斑块（以下简称斑块）的稳定、逆转或消退作用，对斑块的稳定作用，可能更多地消除易损斑块，使急性冠脉综合征（ACS）患者获益；而对斑块的逆转或消退作用，可能更多地使稳定型CHD患者和无症状的“正常人群”获益[2]。研究发现和证实，Statins所产生的以下有益作用可能是使斑块稳定、逆转或消退以及抗血栓形成等的重要机制[3]。
1 改善血管内皮功能
血管内皮功能失调不仅是冠状动脉粥样硬化（coronary atherosclerosis,CAS）形成的前提条件和始动因素，也是构成CHD发生、发展的重要病理基础[4]。它可引起血管内皮的渗透性增加和血管平滑肌细胞（VSMC）增殖，使得单核细胞易于迁移，并伴有脂质的沉积和炎症因子的激活，以及易损斑块和血栓的形成等[5]。
研究表明，Statins具有多种改善血管内皮功能的机制：①通过显著降低LDL－C水平，减少脂质在内膜沉淀和氧化型低密度脂蛋白（ox-LDL）生成，从而减轻对血管内皮细胞（VEC）的损伤。②调节血管内皮功能相关因子水平，通过抑制MVA及类异戊二烯化合物的生物合成，增加内皮型一氧化氮合酶（eNOS）mRNA表达和（或）增强eNOS的活性，从而使NO增多；还可抑制VEC中超氧阴离子的生成，减少NO的灭活而增加NO的生物利用度；也可通过增加组织型纤溶酶原激活剂（t-PA）的表达，抑制内皮素-1（ET-1）的合成；还可通过抗氧化作用增加ET-1受体的密度和ET-1的清除。辛伐他汀等还可迅速激活VEC中的丝氨酸／苏氨酸激酶（Akt）（也称蛋白激酶B），从而导致eNOS磷酸化，增加其活性，促进NO生成。阿托伐他汀等还能发挥类似血管内皮生长因子（VEGF）的作用，促进损伤血管内皮的修复。主要是通过磷脂酰肌醇3激酶（PI-3K）旁路调节多个细胞周期调节基因，从而抑制内皮祖细胞（EPCS）衰老，促进EPCS增殖[6]。
2 抗炎作用
炎症反应贯穿了CAS整个过程，而且在导致斑块不稳定和ACS的发生中也起着至关重要的作用。现在证据最为充分的是Statins具有明确的抗炎作用，这可能是除了调脂作用外，Statins可产生较大的临床益处的重要机制[7]。
Statins抗炎作用可能有以下机制：①通过抑制MVA及类异戊二烯化合物的生物合成，进而降低了Rho蛋白的生物活性，使释放进入细胞核的核转录因子κB（NF-κB）减少，从而抑制了炎性因子的表达和降低了血清中炎性因子如C反应蛋白（CRP）、基质金属蛋白酶（MMPs）、γ干扰素和白细胞介素-6（IL-6）等的水平。其中CRP不只是一个重要的炎性标志物，其自身还可能参与CAS过程，另外，CRP还与血栓形成和斑块的破裂有关[8]；IL-6在炎症反应中起核心调节作用，而且与CAS发生和发展相关，也是CHD一个重要危险因子；MMPs、γ干扰素等在斑块纤维帽的破裂过程中，也发挥了重要的作用。②血管内皮衍生的重要的血管舒张因子NO除了可以介导血管舒张，具有防止血小板黏附聚集、使血管内皮免受损害及抑制VSMC增殖和迁移等作用外，还具有阻止白细胞黏附浸润等作用。③普伐他汀等还可抑制血小板膜CD40配体（CD40L）和血浆可溶性CD40L（sCD40L）的表达，而发挥抗炎和抗血栓形成等作用。④还有证据表明，Statins能提高血清中白细胞介素-10（IL-10）浓度，而IL-10作为重要的抗炎因子之一，有助于抑制很多细胞炎症反应。
3 抗氧化作用
氧化应激（OS）与炎症反应共同影响和促进在CAS和CHD发生、发展中扮演着重要角色。特别是升高的低密度脂蛋白（LDL）通过OS形成的ox-LDL不仅介导CAS形成，而且还通过多种途径促进斑块破裂，而引发ACS事件。ox-LDL不仅可损害内皮依赖的血管扩张功能、诱发炎症反应、诱导VEC和SMC增生、迁移以及改变VSMC对血管紧张素Ⅱ的功能性反应；促进血小板（PLT）黏附、聚集并形成血栓等，还能够直接或间接促进MMPs的表达和活性的增加，进而导致纤维帽降解和斑块破裂[9]。
Statins抗氧化作用可能包括以下机制：①Statins与LDL-C表面的磷脂结合后，可抑制OS产生的自由基渗透至脂质核心，从而起到直接清除氧自由基的作用；②通过阻断MVA和类异戊二烯的生物合成，抑制小三磷酸鸟苷（GTP）结合蛋白的活性，从而抑制产生氧自由基的酶，还可在信使RNA和蛋白质水平上调过氧化氢酶、对氧磷酶等抗氧化酶活性，而减少氧自由基含量，发挥抗氧化作用；③辛伐他汀等能促进核因子尤其是甾醇调节因子结合蛋白2的产生，促进其与芳香烷基磷酸酯酶启动因子的结合，使芳香烷基磷酸酯酶表达增多，从而抑制LDL被氧化；④辛伐他汀等还可稳定线粒体膜，从而抑制活性氧簇（ROS）对组织和细胞的损伤作用[10]。
4 抑制泡沫细胞形成
ox- LDL与巨噬细胞（MAC）相互作用，导致MAC内胆固醇酯堆积，最后形成泡沫细胞，它是早期CAS最基本的病理特征之一，而且在CAS的发展过程中起着至关重要的作用[11]。
Statins可通过多种途径或环节抑制泡沫细胞形成：①显著降低LDL-C水平。②抗氧化作用。③Statins至少可通过两条途径抑制胆固醇酯在Mac的堆积，即将游离胆固醇限制在磷脂池中，从而减少游离胆固醇与乙酰辅酶A-胆固醇乙酰转移酶（ACAT）的结合；抑制LDL被Mac内吞，从而减少胆固醇酯化。④阿托伐他汀等还可通过阻断MVA通路的旁路途径增加过氧化物酶体增殖物活化受体γ（PPAR γ）的表达，使胆固醇向MAC外输出增多，而使泡沫细胞生成减少。⑤有些Statins还可通过改变脂质核心的生理化学特性而稳定斑块，如将液态胆固醇酯水解为固态胆固醇结晶从而使斑块变硬。
5 抑制VSMC迁移、增殖和促VSMC凋亡
VSMC迁移、增殖和凋亡伴随斑块发生、发展的全过程，而且CAS早期、中期细胞增殖大于凋亡，后期则相反，VSMC增殖也被认为是冠脉介入术后再狭窄（RS）形成过程中最具特征的细胞生物学事件之一。尽管对于不稳定斑块，VSMC的增殖可能是有益的，它可吸收传导至血管壁的能量，缓减斑块周边的切应力，对斑块的稳定起到保护作用，但对于稳定型斑块或在CAS形成期，VSMC以及其他细胞间质的增殖并无益处。病变部位的中层VSMC的凋亡可能造成斑块纤维帽容易破裂，进而引起斑块不稳定和冠脉事件，但研究证实新生内膜VSMC对Statins诱导的凋亡作用比普通的血管中层VSMC更敏感，因此，Statins促新生内膜VSMC凋亡作用可能对预防RS起着有益作用[12]。
目前多认为Statins阻断MVA及类异戊二烯的生物合成通路可能是其抑制VSMC迁移和增殖及促VSMC凋亡的主要机制。另外，不同Statins对VSMC迁移和增殖及凋亡作用还存有争议，也没有明确的解释。Statins不同的作用效果可能与它们进入细胞的能力有关，如亲水性的普伐他汀因不能透过细胞膜，从而不能抑制VSMC迁移和增殖，这一特点可以稳定斑块，因为斑块特别是纤维帽中的VSMC数目对斑块的稳定有重要作用，因此提示我们在CHD的二级预防中宜选用亲水性Statins，而在一级预防中宜选用亲脂性Statins。
6 抗血栓作用
大多数ACS主要是斑块破裂和血栓形成所致。现有证据表明，Statins具有抗血栓形成的作用，这也可能是Statins减少冠脉事件的机制之一[11]。
Statins可以通过多种途径或环节发挥抗血栓作用。①血小板聚集在血栓形成过程中起着启动和强化作用[13]，Statins可能通过以下途径抑制PLT聚集：通过调脂作用，特别是显著降低血浆TC（尤其是LDL-C）水平，从而抑制PLT活性和聚集；还可通过直接减少PLT膜上的胆固醇含量，降低胆固醇／磷脂比例，从而影响膜的流动性；通过增加血管内皮衍生的NO生成和活性而间接抑制PLT聚集和促进血管舒张。②Statins还可通过影响凝血/纤溶系统发挥抗血栓作用：某些Statins可抑制人MAC和VEC组织因子（TF）的活性及其表达，有些Statins还可增加组织因子途径抑制物（TFPI）的表达，而TFPI则可抑制TF介导的凝血过程；对纤维蛋白原（Fg）或血黏度的影响，Statins对Fg水平或血黏度影响在研究中显示了不同结果，有些Statins对Fg的改变是有益的；对纤溶平衡的影响，有些Statins还能使人VSMC和VEC纤溶酶原激活抑制剂-1（PAI-1）表达减少，t-PA表达增多，从而增加血管壁的纤溶性。
由于目前除了调脂作用外，Statins的大部分多效性研究结果都是通过体外及动物实验获得的，一些大规模临床试验证实Statins具有基本相同的临床效果，这可能提示Statins有些潜在效应所表现出的差异在人体中可能并不存在或与临床不相关[14]，因此，有些多效性研究结果难以直接用来解释Statins临床获益，对于Statins临床获益的机制还有待于进一步研究和探讨[11]。
[参考文献]
[1]张志民,邓小刚.他汀类药物在治疗心血管疾病中的多重效应[J].国际心血管杂志,2008,35(1):42-45.
[2]赵水平.冠心病患者低密度脂蛋白胆固醇降至越低临床获益越大[J].中华医学杂志,2005,85(13):865-867.
[3]丁宇,黄永斌.斑块稳定性与炎症反应在急性冠状动脉综合征中作用的研究[J].中华心血管杂志,2006,34(6):512-514.
[4]张华,刘玉文.血管内皮细胞与动脉粥样硬化的关系[J].中国实用内科杂志,2005,25(2):170-172.
[5]邹阳春,胡天明.他汀类药物的临床应用及其前景展望[J].心血管学进展,2004,22(5):261-263.
[6]冯建国,张晖.内皮祖细胞与他汀类药物调脂外心血管保护作用[J].心血管病学进展,2007,102(5):48-50.
[7]张平,李建刚.他汀类药物可通过消炎减少心血管疾病的发生[J].中国医学论坛报,2008,39(4):128-129.
[8]赵小兰,尹建平.冠心病患者血清C-反应蛋白的变化及辛伐他汀的干预作用[J].中国医师杂志,2003,5(9):1225-1226.
[9]沈潞华,姜晓斐.血脂异常与冠心病的防治[J].实用心脑肺血管病杂志,2006,18(4):186-188.
[10]王玉明,李军.抗氧化剂与动脉粥样硬化形成的研究进展[J].中国卒中杂志,2007,2(2):161-164.
[11]王仁云,高建青.他汀类药物的非降脂作用及用途[J].国外医学:药学分册,2000,152(3):221-223.
[12]李勇,范维琥.降低密度脂蛋白胆固醇预防冠心病[J].中华全科医师杂志,2005,4(2): 69-70.
[13]范梅,程彤,李成斌.阿托伐他汀对高脂血症患者血小板聚集反应的影响[J].中国动脉硬化杂志,2003,11(5):455-457.
[14]张石林,王小刚.羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂的进展与合理应用[J].中国全科医学,2007,29(10):78-80.
（收稿日期：2011-03-29）
