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[摘要] 目的:分析加替沙星胶囊的人体药代动力学,为临床用药提供指导。方法:52例下呼吸道感染患者随机自身前后交叉给药,分别单剂口服2种加替沙星片,以HPLC测定血药浓度,应用DAS软件计算两者的药代动力学,并且观察治疗疗效。结果:两者的血药浓度经时变化符合一级消除动力学特征,主要药代动力学参数,滞后时间:(1.23±0.42) d和(1.12±0.36) d;半衰期:(10.26±1.31) d和(9.16±1.28) d;峰时间:(1.59±0.42) d和(1.23±0.36) d;峰浓度:(4.02±0.59) μg/ml和(3.96±0.49) μg/ml;两组治疗有效率均较高,但差异无统计学意义。结论:加替沙星胶囊口服吸收迅速,血药浓度高,组织分布广,消除半衰期长,尿药浓度高,治疗下呼吸道感染有效。
[关键词] 加替沙星;高效液相色谱法;药物代谢动力学
[中图分类号] R969.1 [文献标识码]A [文章编号]1674-4721(2009)07(a)-079-02
加替沙星(Gatifloxacin)是新一代喹诺酮类抗菌药物,它抗菌谱广,抗菌活性强,不但对G-菌具有较好的抗菌活性,而且对G+球菌、非典型致病原如支原体、衣原体、军团菌作用明显增强[1]。本实验拟对中国男性健康志愿者单剂口服加替沙星胶囊(扬子江药业研制)进行药代动力学研究,旨在为加替沙星的临床给药方案设计及剂量确定提供确切的体内代谢参数和实验依据。
1 资料与方法
1.1 药品和试剂
试验制剂:加替沙星胶囊[扬子江药业(A制剂),规格:200 mg/粒,批号:0810020]。参比制剂:加替沙星片[中美史克生产(B制剂),规格:200 mg/片,批号:0305711]。内标:环丙沙星(中国药品生物制品检定所),甲醇为色谱纯,磷酸二氢钠、三乙胺、二氯甲烷试剂均为分析纯。
1.2 受试对象
选择本院2007年10月～2008年12月确诊为下呼吸道感染的住院患者52例,入院前48 h内未接受任何抗菌药物治疗。其中急性支管炎10例,支气管扩张继发感染4例,慢性支气管炎急性发作20例,支气管哮喘肺部感染18例,随机分为两组,治疗组26例,其中男性16例,女性10例,年龄21～70岁,对照组26例,其中男性18例,女性8例,年龄21～71岁。两组病例在年龄、性别、病种、细菌学阳性率、体温及病情等方面比较,差异无统计学意义,P>0.05,具有可比性。
1.3 试验方案
上述两组受试者每次试验时分别服用试验制剂(治疗组)或参比制剂(对照组)。清晨空腹服药1片,以200 ml温开水送服(顿服),分别于服药前和服药后30、45 min、1、1.5、2、3、4、8、12、24、36 h抽血,采肘静脉血5.0 ml。所采血样置于含肝素抗凝剂的离心试管中,离心3 min(4 000 r/min ),分离血浆测试。
1.4 血浆、尿样的测量
血浆样品的预处理:血浆0.5 ml加入50ml环丙沙星(0.004 mg/L),0.5 ml乙腈,漩涡振荡2 min,15 000 r/min 离心10 min后,取上清液进样分析。尿样品的预处理:所有尿标本均以缓冲液(pH 7.0)1∶10稀释后,按血浆样品的预处理方法进行,然后采用高效液相色谱法(HPLC)检测血清中血药浓度。
1.5 观察指标
用药前后进行血常规、尿常规、肾功能、胸片和心电图检查,逐日观察并记录患者症状及体征变化。
1.6 疗效判定标准
疗效按照卫生部1993年颁布的《抗菌药物临床研究指导原则》进行评定,分为痊愈、显效、进步和无效4级。痊愈:症状、体征、实验室检查及病原学检查均恢复正常;显效:病情明显好转,但上述4项中有1项未完全恢复正常;进步:病情有所好转,但不够明显;无效:用药后72 h病情无明显进步或有加重者。痊愈和显效合计为有效率。
1.7 药物动力学参数计算及分析
通过上述将测到的52例受试者不同时间的血药浓度数据,求出其(x±s),计算出每位受试者的主要药物动力学参数。用SAS统计软件对尿排出率进行χ2分析,统计各参数间的差异根据每位受试者交叉应用国产与进口加替沙星片后的血药浓度-时间曲线下面积计算两制剂是否等效。
2 结果
2.1 药物动力学
两组患者药物动力学参数,两者间相比,差异无统计学意义。
2.2 临床疗效
经统计学处理,两组痊愈率和有效率比较,P>0.05,差异无统计学意义。
3 讨论
加替沙星是一种新型广谱β-甲氧氟喹诺酮抗生素,口服易吸收,静注与口服具有生物等效性。加替沙星对革兰阳性菌、革兰阴性菌、衣原体、支原体、分枝杆菌和厌氧菌等都有强大的杀菌作用,临床上对上述病原体引起的各种感染治疗均有效[2]。在抗菌机制上,加替沙星作用机制与其他抗菌药物完全不同,其以DNA螺旋酶为靶酶,主要与α螺旋单位结合构成螺旋酶-DNA加替沙星复合体,阻碍酶反应过程,干扰细菌DNA复制而起到杀菌作用[3],其抗菌作用的强弱主要取决于加替沙星与DNA螺旋酶的亲和性以及细菌细胞外膜的药物通透性。加替沙星抗革兰阳性菌和阴性菌活性为环丙沙星和左氧氟沙星的2~32倍,对耐青霉素和大环内酯类药物的肺炎链球菌以及对氨苄青霉素产生耐药性的流感噬血菌均有效[4]。
在人体药代动力学上,加替沙星在体内分布广,组织穿透力强。加替沙星绝对生物利用度为96%,达峰时间40～130 min,半衰期为6.3～11.2 h[5]。本组52例按随即交叉设计口服两种加替沙星片,滞后时间、半衰期、峰时间和峰浓度各组间相比,差异无统计学意义,虽然两组血药浓度-时间曲线下面积有比较大的差异,但是基本复合其给药剂量的线性关系,与国内外文献研究报道一致。同时该药由于在羰基喹啉骨架的1位引入环丙基,6位有氟、7位引入3-甲基哌嗪基、8位引入甲氧基,不仅保留了氟喹诺酮类对革兰阴性菌的抗菌活性,而且提高了与细菌DNA拓扑异构酶的结合力及对细胞壁的通透性,显著增强了对革兰阳性菌、厌氧菌和非典型病原体的抗菌活性,单独应用即可覆盖细菌和非典型病原体,对生物被膜下生长缓慢的细菌也有一定的杀菌作用,能有效治疗细菌性呼吸道感染。
[参考文献]
[1]孙忠实.新药介绍-加替沙星[J].中国医药导刊,2000,2(3):28.
[2]张婴元,周乐,朱德妹,等.加替沙星体外抗菌作用研究[J].中国抗感染化疗杂志,2003,3(5):257-263.
[3]黄妹,张德平,周贤梅,等.甲磺酸加替沙星治疗下呼吸道感染疗效观察[J].中国药师,2006,9(1):51-52.
[4]朱曼,王中孝,薛俊峰,等.高效液相色谱法测定血浆中甲磺酸加替沙星的含量[J].中国药学杂志,2002,37(9):695-697.
[5]胡容峰,王剑,冯克英,等.I-IPLC法测定注射用加替沙星的含量[J].中国新药杂志,2002,11(8):621-623.
(收稿日期:2009-04-19)
