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摘 要 木鳖子、大黄和甘草均含有抗癌活性成分。综述了木鳖子活性成分木鳖子素、木鳖子皂苷以及大黄和甘草中主要成分的抗癌活性研究，抗癌作用机制及其复方制剂――枫苓合剂的抗癌药效学和临床应用进展。探讨了复方制剂治疗癌症临床疗效的中西医理论。
关键词 木鳖子 大黄 甘草 复方制剂 抗癌作用 药效学 临床应用
癌症是严重威胁人类生命的疑难疾病，是仅次于心血管疾病的第二杀手。癌症的治疗方法一般用化疗和放疗，这类疗法对正常细胞也具有毒性，且易导致放疗化疗患者的体质下降，因而从天然药物中筛选具有抗癌活性成分受到了国内外的重视。20世纪90年代美国联合了全美10余所大学和研究机构，共同开展了“癌症发生的天然抑制剂”的研究项目并取得了成果[1]。我国天然药物抗癌活性成分的研究2004年笔者已作了综述[2]。目前，抗癌中药及其制剂的开发已成为我国抗癌药物研究的主要方向之一。
近代研究表明，中药木鳖子、大黄和甘草均含有不同的抗癌活性成分，引起了人们的密切关注，这类中药成分的抗癌作用为抗癌中药制剂的研究提供了理论基础。
近年来，随着分离分析技术和天然抗癌药物筛选研究方法的发展，木鳖子等中药成分以及这类中药复方制剂的抗癌活性研究及其在临床中的应用更有了新的进展。
1 木鳖子抗癌活性成分研究
木鳖子为葫芦科植物Mo-mordica cochinchinesis (Lour)Spreng的干燥成熟种子。最早见于北宋《开宝本草》(公元973年)，消肿散结，祛毒。治痈肿、疔疮、无名肿毒等。历代本草、方书多有记载。中国药典2005年亦有收载[3]。木鳖子含蛋白质和木鳖子苷等[4,5]。
1．1 核糖体失活蛋白――木鳖子素
葫芦科植物的种子如苦瓜子、丝瓜子等中均含有单链核糖体失活蛋白(Single chain ribo―some inactivating protein，RIP-Ⅰ)如苦瓜子中含α-苦瓜蛋白(α-momorcharin，α-MMC)、β-苦瓜蛋白(β-momorcharin，β-MMC)和δ-苦瓜蛋白(δ-momorcharin，δ-MMC)。[6]丝瓜子中含。α-丝瓜蛋白(α-luffin)和β-丝瓜蛋白(β-luffin)。[7]
1992年郑硕教授等[8]研究证实葫芦科植物木鳖子中含单链核糖失活蛋白――木鳖子素(cochinchinin)分子量为27 000-29 000，等电点为6．5，E1%1cm=9．1，紫外扫描最大和最小吸收峰分别在278nm和250nm。
木鳖子素能抑制兔网织细胞裂解液的蛋白质生物合成，ID50约为30ng／ml，对小鼠Thyl．1阳性细胞(SL―2)的蛋白质合成抑制作用更强，ID50为3ng／ml，即具有很强的细胞毒性。[8]
1．2 木鳖子素抗癌作用机制
核糖体失活蛋白(RIP)是一类作用于真核细胞核糖体和裸露厚核的核糖体核糖核酸(rRNA)抑制蛋白质合成的生物毒性蛋白。木鳖子素为木鳖子中的RIP同样具有核糖核酸(RNA)N―糖苷酶活力，其细胞毒性的抗癌作用机制是可以水解核糖体上的28srRNA第4324位腺嘌呤N―糖苷键，使核糖体失活，从而使蛋白质合成不可逆地受到抑制，表现出抗癌活性。[9]
1．3 三萜皂苷――木鳖子皂苷
木鳖子中含的另一抗癌活性成分――木鳖子皂苷，为五环三萜齐墩果烷型(Oleane―type)的双糖连三萜皂苷。[10,11]骨架结构及化学结构见图1a和图1b。
木鳖子皂苷为齐墩果烷型三萜皂苷，体外对艾氏腹水癌细胞有细胞毒作用，体内对小鼠肉瘤180腹水型及肝癌实体瘤有抑制作用。
2 大黄抗癌活性成分的研究
大黄为蓼科多年生植物掌叶大黄Rheum palmatum L．，或药用大黄Rheum officinale Baill或唐古特大黄(鸡瓜大黄)Rheumtanguticum Maxin et Regel的根茎。性味苦，寒。功能活血祛瘀，有治疗症瘕结块的作用。本品首载于《神农本草经》。大黄含蒽醌(anthraquinone)类化合包括游离和结合状态的大黄酚(chryso-phanal)、大黄酸(rhein)、大黄素(emodin)、芦荟大黄素(aloe―emodin)及番泻苷A、B、C、D(Sennoside A，B，C，D)。[12]有关结构式见图2。
近年来的研究已知蒽醌类化合物具有抗白血病活性，对小鼠P388淋巴细胞性白血病细胞有显著的细胞毒活性。[2]大黄酸对癌细胞的酵解有明显抑制作用，可用于治疗消化系统肿瘤。
3 甘草抗癌活性成分的研究
甘草为豆科植物甘草Glycyrrhiza uralensis Fisch的根及根状茎，为常用中药。甘草酸(glycyrrhiza acid，GCA)或称甘草甜素(glycyrrhizin GZ)及其体内水解物甘草次酸(glycyrrhetic acid，glycyrrhetinic acid，GA)为齐墩果烷型三萜皂苷(结构见图3)。具有多种药理活性，其中的抗癌活性引起了重视。
甘草酸类三萜皂苷具有抗癌作用。2000年Rao等[13]报道甘草中三萜皂苷能抑制肝癌和肺癌。Shiota等[14]研究发现甘草甜素对二乙基亚硝胺所致雄性BALR／C小鼠肝癌有抑制作用，发病率从64％降至21％。小鼠静脉注射高浓度B16F10黑色素瘤细胞后，连续给予10mg／kg甘草甜素，转移发生率明显降低，给药组仅48个肿瘤细胞集落产生，而对照的生理盐水组则有208个产生。Kobayashi等[15]认为甘草甜素是通过调节肿瘤关联Th2细胞而抑制B16黑色素瘤转移。2003年Rossi等[16]试验了甘草甜素和α-甘草次酸对人肿瘤细胞株MCF―7和HEP―2的作用。结果两个化合物均有良好的抗增殖作用，尤其是对MCF―7细胞株，可引起MCF―7细胞凋亡。2005年Okamota等[17)研究发现甘草甜素可使血清丙氨酸转氨酶(alamine transaminase，ALT)正常，可预防肝细胞癌的发生。
4 木鳖子复方抗癌中药制剂
――枫苓合剂的药效学研究及临床应用
木鳖子、大黄、甘草和大风子等中药提取物组成的复方抗癌中药制剂定名为枫苓合剂。由上 海百棵药业有限公司研制，2003年获国家食品药品监督管理局(SFDA)颁发的新药证书，2005年批准生产，目前已正式上市。
4．1 枫苓合剂的药效学研究
体外抗癌试验表明：枫苓合剂对体外培养的人肝癌细胞(7704)、胃癌细胞(7901)及肺腺癌细胞的生长具有抑制作用。
2006年胡寅康等[18]报道了枫苓合剂的主要药效学研究。对枫苓合剂动物体内的抗癌作用，对小鼠腹腔巨噬细胞吞噬功能的影响及与环磷酰胺(CIX)合并用药等方面进行了研究。结果：对人体胃癌异体移植MKM模型3个剂量组口服给药抑癌率分别为：74．68％―86．76％，49．86％-59．31％及19．12％―21．68％。对人体肝癌异体移植QGY模型，3个剂量组口服给药，抑癌率分别为：47．69％―49．33％，31．94％―33．63％及20．0％-26．0％。对荷Lewis肺癌小鼠显示提高机体NK细胞活力，有明显促进小鼠腹腔巨噬细胞的吞噬功能。对S180肉瘤的生长抑制，单独用CTX15mg・kS-1抑瘤率为45．16％，与枫苓合剂25ml・kg-1合并用药抑瘤率为71．29％。研究结果表明：高剂量(25ml・kg-1)有高的抗胃癌MKN的作用和中度的抗肝癌QGY的药效，且可提高免疫力，与CTX合用有增效作用。
4．2 枫苓合剂的临床研究和应用
2006年胡寅康[19]报道了由上海、江苏、浙江的4家医院共59例晚期胃癌患者进行了枫苓合剂的临床研究，和由河南、青海、江苏的4家医院共129例胃癌患者随机分为合用治疗组(枫苓合剂与5-氟尿嘧啶及丝裂霉素合用，87例)，对照组(5-氟尿嘧啶和丝裂霉素组42例)进行辅助化疗的临床试验。结果：59例患者接受枫苓合剂治疗2个月，总体疗效：6例部分缓解(10．2％)，49例稳定(83．0％)，4例进展(6．8％)。卡氏评分从平均65．9±8．9(n=59)增力口至77．1±9．9(n=56)。癌灶大小从平均19．2±21．2(n=59)减小至15．8±14．4(n=59)。129例患者的总体疗效、卡氏评分和癌灶大小的效应，合用治疗组均优于5-氟尿嘧啶与丝裂霉素对照组，说明枫苓合剂用于胃癌的治疗具有较好的临床疗效，与5-氟尿嘧啶和丝裂霉素合用有增效作用。
2007年胡寅康等[20]报道了治疗肝癌的疗效及安全性研究。由上海、江苏4家医院共41例患者进行了治疗肝癌的临床试验。183例随机分为合用治疗组[枫苓合剂与顺氯氨铂(DDP)、阿霉素(ADM)及5-氟尿嘧啶(5―Fu)合用124例]，对照组(DDP、ADM及5-Fu化疗组59例)进行辅助化疗的临床试验。结果：41例原发性肝癌患者接受枫苓合剂治疗2个月，总体疗效：1例部分缓解(2．4％)，稳定34例(82．9％)，进展6例(14．6％)。卡氏评分从平均69．8±13．9(41)增加至78．1±8．7(31)，食量(两／天)从5．7±1．6增加至6．7±1．6(31)。症状、体征均有显著改善。183例患者的总体疗效，卡氏评分及治疗后的体重、食量、症状、体征的改善合用治疗组均优于对照化疗组。治疗过程中少数病例出现发热、恶心呕吐不良反应。研究结果表明：枫苓合剂用于治疗原发性肝癌有一定疗效，与化疗合用有增效作用。口服枫苓合剂有很好的耐受，比较安全，无严重不良反应。
目前，枫苓合剂已列入《上海市基本医疗保险和工伤保险药品目录(2005版)》，并在医疗单位用于胃癌(中医辨证为瘀毒结滞证)和原发性肝癌(中医辨证为瘀毒结滞证)的治疗。
5 木鳖子等复方中药制剂――枫苓合剂治疗癌症的中西医理论探讨
木鳖子等复方中药制剂――枫苓合剂中的木鳖子、大黄及甘草中的活性成分已如上述。其中大风子又称大枫子，为大风子科乔木大风子Hydnocarpus an-thelmintica Pier的成熟种子。含大枫子油(为大枫子油酸、次大枫子油等的甘油酯)。有关其他活性成分未见报道。
木鳖子等复方制剂抗癌作用和临床疗效的现代医学理论，主要基于复方制剂中的抗癌活性成分，其中木鳖子活性成分木鳖子素具有核糖核酸(RNA)N-糖苷酶活力使核糖体失活，蛋白质合成不可逆抑制抗癌作用；大黄的活性成分可抑制癌细胞，其作用机制是抑制癌细胞的氧化和脱氢，大黄酸对癌细胞的酵解作用抑制癌细胞的生长和增殖，木鳖子中的另一活性成分木鳖子皂苷和甘草中的活性成分甘草酸类化合物为齐墩果型三萜皂苷，具有不同程度的对癌细胞的抗增殖作用，通过诱导癌细胞形态的改变抑制癌细胞增殖。通过调节Th2细胞抑制癌细胞的转移。三萜皂苷可使血清中ALT正常化，预防肝细胞的癌变，促进肝细胞再生。对癌细胞的抑制研究者认为可能与抑制DNA合成过程中的限速酶――核苷酸还原酶的活性有关。多种抗癌活性成分不同的抗癌机制以及可能的协同作用使其对动物的人胃癌、肝癌异体移植模型具有较好的抑癌率和治疗胃癌、肝癌患者的较好的临床疗效。
中医学的症瘕积聚，现代医学的恶性肿瘤――癌症，其病机为机体亏虚、正气不足，湿毒蕴滞凝结。应用中药治疗的传统中国医学理论，主要基于中医辨证论治和中医药的处方原则。木鳖子等复方制剂――枫苓合剂由木鳖子、大风子、大黄和甘草等组合成方。以木鳖子攻毒散积、疏结消散，治疗症积结块为主要目的，是为方中君药；用大风子取其攻毒、温散，以助木鳖子，既有增强攻毒之功，又能促使温散更捷，是为臣药；又用大黄活血祛瘀，对瘀血阻滞结成症积的消散具有协助作用，从而可以达到更为有效、更迅捷消散目的，是为佐药；再用甘草，既能补气，提高人体正风对上述性猛和有毒药物的防御，又能缓解它们的毒性和烈性，不致过于伤正，具有反佐作用，在方中居于使药地位。诸药配伍，共奏攻逐毒邪，活血行瘀、消散症块的功能，对于毒瘀结滞产生一定的疗效。总之，木鳖子等的复方中药制剂――枫苓合剂为攻毒与祛瘀并用，既去其毒邪，又能消散症结；毒药与解毒、益气之品同用，既能缓和药性，又能扶正祛邪，消症而不致过于伤正；君臣佐使，符合中医药理论。从而具有祛邪和扶正的治疗功效。
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(收稿日期：2006年11月30日)
