【www.zhangdahai.com--入党自传】
（内蒙古医学院，内蒙古呼和浩特010059）�� 摘要：目的：总结新型抗抑郁药文拉法辛与其它药物合用时可能发生的不良药物相互作用，旨在提醒临床注意避免或谨慎合用。方法：通过检索Medline、中国期刊全文数据库（CNKI）等检索源，总结和分析药物之间的相互作用情况。结果：文拉法辛（venlafaxine，VF）是一种5-羟色胺和去甲肾上腺素重摄取抑制剂，主要是由具有高度多态性的细胞色素P450酶CYP2D6代谢，还有一小部分是由CYP3A4代谢，可同时阻滞5-羟色胺和去甲肾上腺素的再摄取，对合用的部分药物可能产生有临床意义的不良相互作用。结论：临床应该谨慎或避免这些药物合用，并且在更换治疗药物时要充分考虑药物的清洗期长短，做到安全、有效、合理用药。�
关键词：文拉法辛；药物相互作用；p450酶；TCAs；SRRI�
中图分类号：R969文献标识码：A文章编号：1673-2197（2008）10-0040-03��
文拉法辛（venlafaxine，VF）是一种5-羟色胺和去甲肾上腺素重摄取抑制剂，用于抑郁症的一线治疗。它主要是由具有高度多态性的细胞色素P450酶CYP2D6代谢，产生有药理学活性的代谢物O-去甲基文拉法辛（ODV）。还有一小部分是由CYP3A4代谢，生成N-去甲基文拉法辛（NDV）［1］。�
以文拉法辛为代表的一类新型抗抑郁药可同时阻滞5-羟色胺和去甲肾上腺素的再摄取，其对5-羟色胺重摄取的抑制作用弱于SSRI，对去甲肾上腺素重摄取的抑制作用弱于TCA，对单胺氧化酶无抑制作用，对M胆碱受体、苯二氮受体、多巴胺受体、肾上腺素α1、α2及β受体几乎没有亲和力，因而没有与这些受体相关的不良反应。与其他抗抑郁药相比，此类药物具有以下特点：①起效快（用药1周左右见效）；②安全性高、耐受性好；③抗抑郁谱广，对焦虑伴抑郁症有效；④与其他药相互作用少；⑤可使注意力集中、增强记忆力、加快反应速度和改善智力等。本篇就文拉法辛与其他药物的相互作用做一介绍以供参考。�
1影响药物相互作用的因素�
药物相互作用经常被分为药动学相互作用和药效学相互作用。绝大多数与抗抑郁药物的药动学相互作用发生在代谢这一环节，并且通常与肝脏细胞色素氧化酶（cytochromeP450，CYP酶）有关。主要与药物代谢有关的CYP酶包括CYP1A2、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6和CYP3A4。如果合并使用CYP酶抑制剂或诱导剂导致抗抑郁药物血浆浓度达到了中毒浓度或低于治疗浓度水平，那么这些相互作用将会有临床意义。当停用CYP抑制剂或诱导剂后则会发生相反的作用，临床表现可能会相当复杂［2］。当然，不是所有的理论上可能的药物相互作用都有临床意义，正如Sproule［3］等指出，当评估一种潜在的相互作用的临床意义时需要考虑下列一些因素：①每一种药物在酶位点作用活动的特性（底物，抑制剂或诱导剂）；②作为抑制剂/诱导剂的强度；③在酶位点抑制剂/诱导剂的浓度；④酶的饱和度；⑤酶对相应底物的代谢程度；⑥活性代谢产物的出现；⑦底物的治疗窗；⑧个体酶的活性及表现型/基因型信息；⑨个体发生不良反应的危险程度（如老年人）；⑩同时应用的可能性。抗抑郁药引起的药效学相互作用是各不相同的，主要取决于各自的代谢活动和受体特点。与年轻人相比，老年患者药物相互作用的发生率高并且后果更为严重，所以应引起特别的关注。老年抑郁患者往往同时服用许多药物，这会导致一些潜在的危险，加大发生不良反应的可能性［4，5］。�
2文拉法辛与药物的相互作用�
2.1TCAs抗抑郁药�
TCAs抗抑郁药（如阿米替林、阿莫沙平、氯氮、氯米帕明、地昔帕明、多塞平、丙米嗪、去甲替林）对多种受体及钠通道都有作用，所以易发生抗胆碱能、镇静和心血管异常等不良反应，与其它药物合用时产生相互作用的可能性非常高，现被用作二线药物。TCAs主要经肝脏CYP2D6酶代谢，文拉法辛是该酶的弱抑制药，同时它本身也通过该酶代谢，因此两者合用会竞争性抑制TCAs的代谢，使TCAs的血浆浓度升高，可能会导致严重的不良反应如抗胆碱能作用、心率失常、抽搐、意识错乱和谵妄等。�
2.2MAOI�
用于治疗抑郁症的MAOIs包括老的、非选择性药物，如苯乙肼、苯环丙胺和异卡波肼以及新型选择性药物，如吗氯贝胺和托洛沙酮。非选择性MAOIs能够对MAO-A和MAO-B产生持续性和非特异性的抑制作用，所以它们可能与MAO代谢有关的药物发生相互作用，或者通过其他途径使中枢神经系统的胺类增加。�
文拉法辛与MAOI有明显的不良药物相互作用，能诱发5-羟色胺综合征。该综合征可能的病理生理学机制为5-HT1A受体的激活和整个5-羟色胺能传递的增强，导致中枢和外周5-羟色胺能作用的加强。其主要症状为肌阵挛、腹泻、意识模糊、轻症躁狂、激越、反射亢进、颤抖、共济失调、发热和出汗。单用或联合应用5-羟色胺能药物如SSRIs、MAOIs，TCAs和色氨酸时都可能会发生5-羟色胺综合征［6］。SSRIs与锂盐合用时也会发生5-羟色胺综合征。曾报道的大多数5-羟色胺综合征致死病例都是一种SSRI与一种非选择性的MAOI联合应用。停用MAOIs后的14d内，不应使用文拉法辛。同样在停用文拉法辛后的7d内不应使用MAOIs，据报道，有人同时服用本药75mg和异卡波肼（isocarboxazid）30mg，引起焦虑不安、轻度躁狂、出汗、震颤、瞳孔放大，减量后仍有焦虑、幻视等［7］。�
2.3SSRISSRIs�
这是一类新型抗抑郁药物，包括氟西汀、氟伏沙明、帕罗西汀、舍曲林和西酞普兰，它们的疗效和耐受性相当，但药动学和药物氧化代谢不同。这些药物在CYP同酶作用下进行氧化代谢。氟西汀和帕罗西汀主要由CYP2D6代谢，氟伏沙明的代谢与CYP1A2和CYP2D6有关。CYP2D6和CYP2C19对西酞普兰的代谢起作用，舍曲林主要由CYP3A4催化。抑制SSRIs代谢的药会导致血浆浓度增高以及不良反应增加的危险性；相反，诱导SSRIs代谢会导致血浆浓度下降，可能会失去临床疗效。由于这些药治疗指数比较宽，因此大多数情况下抑制和诱导不是主要问题，但氟西汀是例外，因为其半衰期长，血浆浓度维持时间较长。SSRIs会引起与临床相关的CYP酶抑制，当在多种药物治疗情况下加用SSRIs时需要进行监测。5种已经上市的SSRIs对CYP酶的抑制是不同的（表1）。氟西汀及其主要代谢物去甲氟西汀显著抑制CYP2D6，中度抑制CYP2C9，轻、中度抑制CYP2C19和CYP3A4。帕罗西汀对CYP2D6强抑制，但只是轻度抑制其他同工酶。氟伏沙明主要抑制CYP1A2和CYP2C19，中度抑制CYP3A4和CYP2C9，舍曲林和西酞普兰对这些CYP同工酶抑制很弱。对这些酶的抑制依赖于药物浓度。潜在的药物相互作用在老年人中是很强的，特别是一些半衰期受年龄影响的药物，如西酞普兰和帕罗西汀，和那些表现为非线性动力学的药物，如氟西汀和帕罗西汀。�
由于此类药物对p450酶的作用，临床也不推荐文拉法辛与SSRI合用，如果要更换治疗药物，需根据半衰期的长短，经7~14d的清洗期方能换用其他类型的抗抑郁药［8］。�
表1SSRIs对CYP450同工酶的抑制程度［9］�
0：极轻或无抑制；+：轻度抑制；++：中度抑制；+++：强抑制�
2.45-羟色胺激动剂�
5-羟色胺激动剂（如右旋苯丙胺、芬氟拉明）与文拉法辛合用，也可导致中枢神经毒性或5-羟色胺综合征。�
2.5文拉法辛对美沙酮镇痛作用的影响�
实验表明，低剂量的文拉法辛对美沙酮的镇痛作用影响不明显，中剂量或高剂量的文拉法辛可明显增强美沙酮对小鼠化学刺激法和热板法致痛的镇痛作用，有剂量依赖性。分析其机理，文拉法辛抗痛机制可能与下列因素有关：①阻断感觉神经元上钙通道；②可能与钾通道的激活有关；③与内源性阿片肽受体激活有关；④与激动突触前膜α2受体有关［10］。美沙酮是阿片受体激动药，有中枢性镇痛作用，而文拉法辛在中枢和外周均有镇痛作用，但二者协同的详细机制尚有待进一步研究。故理论上二者可合用于临床复合麻醉和癌痛的镇痛治疗，并可减少成瘾性镇痛药的用量，消除患者紧张焦虑情绪，减少不良反应的发生，但其实际的临床疗效还有待进一步观察和验证［11］。�
2.6其它药物�
西咪替丁、茚地那韦、利托那韦能减少文拉法辛的清除，增加其毒性（引起恶心、嗜睡、头晕、射精障碍等），HIV感染患者通常伴发抑郁症状，同时服用文拉法辛和茚地那韦时可以出现明显的不良药物相互作用。9名健康志愿者的自身对照实验［12］显示，文拉法辛可以降低茚地那韦的AUC（28%）和ρmax（36%），从而影响了茚地那韦的抗病毒疗效。但是具体的机制不清楚。另英国药物安全委员会曾报道6例因用本品而致血小板减少的病例。Benazzi报道文拉法辛在与西酞普兰和或米氮平联合使用时要特别注意其引起的出血［13］。Gareri等报道一例文拉法辛在与普罗帕酮合用时产生幻觉及精神活动兴奋的病例［14］。�
3结语�
文拉法辛（venlafaxine，VF）可抑制5-羟色胺和去甲肾上腺素的突触前重摄取，而对多巴胺重摄取的抑制作用非常弱。和三环抗抑郁药不同的是，其对肾上腺素能、胆碱能和组胺受体仅有极轻微、甚至根本不存在亲和力。VF至少和氯米帕明一样易于耐受。约有1/3的用药者会发生恶心，特别在开始用药的几周中较为明显。文献指出合并西沙必利可减轻恶心反应［15］。但也有认为西沙必利与其它药物的不良相互作用谱正在扩大，为安全计，似应以多潘立酮替代为佳。据一数据库对收集的3000病例所作的分析，表明VF所致头晕、头痛、睡眠障碍、口干和神经过敏也较常见，其发生率分别为：恶心31%，头晕17%，嗜睡15%，失眠10%，口干12%。超量使用可致心血管毒性，中枢抑制和癫痫发作，如再并用乙醇或影响中枢的其它药物，可能导致死亡。有些患者使用VF会使血压升高，最常见于日剂量大于200mg的患者，舒张压可高于105mmHg，日剂量大于300mg时，血压上升者占13%，因此VF禁用于高血压患者；日剂量大于200mg时，应常监测血压。西咪替丁可抑制本品的首过代谢。传统的MAOIs不可与VF合用，因可导致5-羟色胺综合征。必须先后使用时，应在停用任一MAOI两周后始可使用本品。突然停用VF可能发生撤药反应，特别在剂量≥150mg/d时更易发生。一般在撤药后2天内症状加重，停药一周后可见症状消失，有些患者的反应可能持续4周甚至更久。综上所述，临床应用VF应多加注意药物间的相互作用，避免药物不良反应的发生。�
参考文献：�
［1］ShamsME，ArnethB，HiemkeC，etal.CYP2D6PolymorphismandClinical Effectofthe Antidepressant Venla faxine［J］.JClinPharmTher，2006，31（5）：493-502.�
［2］RobertL，PharmD，GeraldineG，etal.DrugTherapyintheHeartTransplantRecipient：PartIV：Drug-DrugInteractions［J］.Circulation，2005，111：230-239.�
［3］SprouleBA，NaranjoCA，BremnerKE，etal.Selectiveserotoninreup2takeinhibitorsandCNSdruginterractions：acriticalreviewoftheevi2dence［J］.ClinPharmacokinet，1997，33（6）：454.�
［4］张建明，梁志健，顾牛范.抗抑郁药的相互作用［J］.中国临床药学，2004，13（5）：316-320.�
［5］刘治军，傅得兴，孙春华，等.抗抑郁药物相关的药物相互作用［J］.中国药学，2007，42（6）：409-413.�
［6］MarkT.Keegan，DanielR.etal.SerotoninSyndromefromtheInteractionof Cyclo benzaprine with Other SerotoninergicDrugs［J］.Anesth.Analg，2006，103：1466-1468.�
［7］KlysnerR，LarsenJK，SorensenP，etal.Toxicinteractionofvenlafaxineandisocarboxazide［J］.Lancet，1995，346：1298-1299.�
［8］徐济民，汪复，边友珍.临床实用新药手册［M］.第2版.上海：上海科学技术出版社，2002：139-207�
［9］GreenblattDJ，vonMoltkeLL，HarmatzJS，etal.Druginteractionswithnewerantidepressants：roleofhumancytochromesP450［J］.ClinPsychi-atry，1998，59（Suppl，15）：19.�
［10］DipiroJT.Pharmacotherapy［M］.北京：科学出版社，2000：258.�
［11］何巧燕.文拉法辛对美沙酮镇痛作用的影响［J］.山西职工医学院学报，2005，15（1）：1-2.�
［12］LEVINGM，NELSONLA，DEVANECL，etal.Apharmaco-kineticdrug-druginteraction study of venlafaxineandindinavir［J］.PsychopharmacolBull，2001，35（2）：62-71.�
［13］BenazziF.Hemorrhagesduringescitalopram-venlafaxin-mirtazapinecombinationtreatmentofdepression［J］.CanJPsychiatry，2005，50：184-188.�
［14］PietroGareri，PasqualeDeFazio，LucaGallelli，etal.Venlafaxine-Propafenone Interaction Resultingin Hallucinations and Psychomotor Agitation［J］.Ann.Pharm-acother，2008，42：434-438.�
［15］RusselJL.Relativelylowdosesofcisaprideinthetreatmen of nauseainp atients treated with venlafaxinef or treatmentrefrac-torydepression［J］.Clin Psychopharmacol，1996，16（1）：35.�
（责任编辑：陈涌涛）
�
