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[摘要] 目的 观察依折麦布对危险评估为高危的高脂血症并肝损患者的疗效和安全性。方法 肝损的高胆固醇血症30例和混合型高脂血症35例予依折麦布治疗，观察治疗后血脂变化、肝毒性和肌毒性。结果 治疗后第4、8周的肝功能和CK均未升高。两组治疗8周后血LDL-C下降明显，混合型高脂血症组血TC和TG治疗8周后均有下降，差异具有统计学意义（P＜0.05）。结论 他汀类药物的肝毒性和肌毒性等使高脂血症并肝损的患者无法或惧怕使用他汀药物。依折麦布几乎不经细胞色素P450酶代谢，依折麦布单药治疗8周也能使合并肝损的高危高脂血症患者的血LDL-C和TC进一步下降，有良好的安全性，有理由相信血脂下降能使高危患者最终获益。
[关键词]依折麦布；肝损；高脂血症
[中图分类号] R589.2 [文献标识码] B[文章编号] 1673-9701（2011）21-76-02
Efficacy and Safety of Observation on Liver Damage in Patients with Hyperlipidemia Treated with Ezetimibe
LV RongLI DaohongZHU AoYAN Wei
Jiangsu Province Wujiang City First People’s Hospital, Wujiang Hospital Affiliated of Nantong University，Wujiang 215200,China
[Abstract] Objective To observe of ezetimibe on the risk assessment for the risk of liver damage in patients with hyperlipidemia and the efficacy and safety. Methods Liver damage in 30 patients with hypercholesterolemia and mixed hyperlipidemia ezetimibe 35 patients treated for blood lipid changes and liver toxicity and muscle toxicity. Results After 4，8 weeks of treatment， liver function and CK were not increased. two groups after 8 weeks of treatment serum LDL-C significantly decreased，mixed hyperlipidemia group of blood TC and TG were decreased after 8 weeks treatment（P＜0.05）. Conclusion Statin drugs such as liver toxicity and muscle toxicity and liver damage that hyperlipidemia in patients unable or afraid to use statin drugs.Almost without a break by Mab enzyme cytochrome P450 metabolism，ezetimibe monotherapy for 8 weeks also enable the combined risk of liver damage in the blood of patients with hyperlipidemia TC and LDL-C further decline，with good security reason to believe that decreased blood lipid can ultimately benefit patients at high risk.
[Key words] Ezetimibe；Liver damage；Hyperlipidemia
血脂异常是最重要的心血管疾病危险因素之一，降脂治疗，特别是血低密度脂蛋白（LDL-C）达标已成为防治冠状动脉粥样硬化性心脏病的核心策略。临床上常用的调脂药他汀是通过抑制肝脏的HMG-CoA还原酶来发挥活性作用，减少内源性胆固醇的合成，降低血液中的胆固醇（TC）水平。但他汀因其肝脏和肌肉等毒副作用，在高脂血症并肝损患者中使用受到限制或无法足量使用。依折麦布作为胆固醇吸收抑制剂是临床上使用的新型调脂药物，我们通过本研究来观察依折麦布在高脂血症并肝损患者中的调脂疗效和安全性。
1资料与方法
1.1一般资料
选择2010年1月～2011年3月我院门诊和住院患者中依据《中国成人血脂异常防治指南》[1]评估为高危的高脂血症并肝损（血清AST或ALT＞40U/L）患者65例，其中单纯高胆固醇血症30例， 混合型高脂血症（同时血甘油三酯TG≥2.26 mmol/L）35例；男29例，女36例；年龄33～78岁，平均62.5岁；其中合并有糖尿病36例，高血压21例，代谢综合征19例；住院患者12例，余均为门诊患者。包括入选前已使用他汀，血AST或ALT升高2倍以上而停药患者12例。所有患者排除急性（半年内）心脑血管疾病、肝胆疾病、慢性活动性肝炎、继发性高胆固醇血症等。
1.2方法
根据患者的血脂异常、临床分型分为两组，A组高胆固醇血症 30例，B组混合型高脂血症35例，均服用依折麦布（商品名益适纯，10 mg/d）。所有患者均要求治疗性生活方式改变。其中A组中最高AST为176U/L，B组中最高AST为196 U/L。观察指标：第1周空腹采静脉血用酶法测定患者血AST、ALT、CK，第4、8周空腹采静脉血用酶法测定患者血AST、ALT、CK、LDL-C、TC、TG等；同时观察患者的肌痛、肌无力、食欲等不良反应；若AST或ALT＞正常5倍、CK＞正常高值10倍或有其他严重情况予减药或停药。
1.4统计学处理
采用统计软件SPSS14.0，观察两组治疗前后的AST、ALT、CK的变化。两组治疗前和治疗8周后的血脂水平比较采用t检验，P＜0.05为差异有统计学意义。
2结果
2.1两组肝功能（AST/ ALT）和CK治疗后变化
两组治疗后第4、8周的肝功能均未升高，混合型高脂血症组在服用依折麦布第8周后肝功能AST、ALT均较治疗前下降，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表1。
2.2两组治疗前和治疗8周后的血脂水平比较
比较两组治疗前和8周后的血脂水平：高胆固醇血症组和混合型高脂血症组血LDL-C治疗8周后和治疗前比较下降明显，差异有统计学意义（P＜0.05）；混合型高脂血症组血TC治疗前和治疗8周后比较，差异有统计学意义（P＜0.05）；混合型高脂血症组血TG治疗8周后和治疗前比较有下降，差异有统计学意义（P＜0.05）。
2.3不良反应
高胆固醇血症组中有1例第1周出现血AST由92U/L升至102U/L，予继续治疗未停药；第4、8周复查血AST为73U/L和65U/L；另1例第4周出现血AST由72U/L升至98U/L，予继续治疗未停药，第8周复查血AST为71U/L，继续治疗未停药。混合型高脂血症组中1例76岁女性第6周出现轻微关节痛、CK正常，观察症状无加重患者能耐受治疗。
3讨论
大规模临床试验已经证实，降低血胆固醇（尤其LDL-C）水平能够显著降低心血管疾病的发生率和病死率。中国成人血脂异常防治指南和ESC指南建议：高危患者的血脂达标标准为TC＜4.14mmol/L、LDL-C＜2.6mmol/L。目前应用最广泛、最有效的降脂药物是他汀类药物，但是由于其肝毒性和肌毒性等不良反应使一些临床危险评估为高危的高脂血症并肝损的患者无法或惧怕使用他汀药物而得不到很好的降脂治疗。对这类患者临床医生通常会选择不予他汀药物仅予治疗性生活方式改变或同时加服保肝药物，患者往往也会惧怕他汀的毒副作用拒绝药物治疗，多数患者仅靠生活方式改变无法使血脂达标。此外不少患者又很难严格做到生活方式改变，这些高危患者的血脂往往不能达标。
依折麦布作为胆固醇吸收抑制剂是一种新型调脂药物，它作用于小肠细胞刷状缘，抑制饮食和胆汁中胆固醇的吸收，从而降低胆固醇自小肠向肝脏的运输[2，3]。由于减少了胆固醇和相关植物甾醇的吸收，肝脏胆固醇储存减少，而胆固醇自血液中清除增加，从而使循环胆固醇浓度降低。依折麦布几乎不经细胞色素P450酶代谢，很少与其他药物相互影响，有良好的安全性和耐受性。我们观察到依折麦布在两组患者中均能很好耐受，混合型高脂血症组在服用依折麦布第8周后肝功能AST、ALT均较治疗前有明显下降，我们分析原因可能为这些患者的肝损原因多数与高脂血症、脂肪肝、代谢综合征等有关，降脂治疗后血脂异常和脂肪肝得以控制，血肝功能指标相应改善。
依折麦布在选择性抑制胆固醇吸收的同时并不影响小肠对TG、脂肪酸、孕酮、脂溶性维生素AD等物质的吸收，因此长期使用对脂溶性营养物质吸收并不影响[4]。一些临床实验研究也发现依折麦布有降低TG和升高高密度脂蛋白的作用。我们也观察到在混合型高脂血症组中依折麦布治疗8周后甘油三酯也有明显下降，也证实此现象。其确切的机制目前还不太明确，有学者认为依折麦布是通过选择性抑制胆固醇吸收，影响胆固醇代谢中低密度脂蛋白水平来影响血TG的水平。
依折麦布单药治疗8周也能使合并肝损的高危高脂血症患者的血LDL-C进一步下降，且有较少的肌肉、肝脏损害等毒副作用。在这类人群中依折麦布比他汀具有更好的耐受性，利于医师处方使用。虽然目前依折麦布治疗在是否能减少心血管事件方面的相关循证试验并不多，考虑到可能与该药上市时间不长有关。先前公布的“SEAS”试验[5]中观察到次要终点缺血性心血管事件有明显下降。基于已有的大量临床试验证实降低LDL-C和TC能减少心血管病的发生率和死亡率，我们有理由相信血脂下降达标能使高危患者最终获益。
[参考文献]
[1] 中国成人血脂异常防治指南制订联合委员会. 中国成人血脂异常防治指南[S]. 北京：人民卫生出版社，2007.
[2] Schering Corporation Kenilworth，NJ. Zetia（ezetimibe）[J/OL]. http：//www.vapbm. Org， 2004-03-01.
[3] Sudhop T，Lujohann D，KodalA，et al. Inhibition of intestinal cholesterol absorption by ezetimibe in humans[J]. Circulation，2002，106：1943-1948.
[4] 叶晓春. 调脂治疗的新途径――依折麦布的研究进展[J]. 中国医药导报，2010，7（15）：11-12.
[5] Anne B. Rossebo，Terje R. Pedersen，Kurt Boman，et al. Intensive lipid lowering with simvastatin and ezetimibe in aortic stenosis[J]. N Eng J Med，2008，359：1343-1356.
（收稿日期：2011-05-26）
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