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[摘要] 高同型半胱氨酸血症(hyperhomocysteinemia,HHcy)是动脉粥样硬化的独立危险因素。最新研究提示叶酸、B族维生素虽然能降低血浆同型半胱氨酸水平,但并未逆转动脉粥样硬化发展,不能降低主要心血管事件发生率,对早期HHcy患者给予叶酸、B族维生素干预同型半胱氨酸水平是否延缓动脉粥样硬化形成,降低心血管事件,有待更多临床研究支持。
[关键词] 叶酸;B族维生素;动脉粥样硬化;同型半胱氨酸
[中图分类号] R54 [文献标识码]A [文章编号]1674-4721(2010)06(c)-019-03
同型半胱氨酸(homocysteine,Hcy)是一种含硫氨基酸,它是体内蛋氨酸代谢过程中的重要中间产物,其本身并不参与蛋白质的合成。由于其在动脉粥样硬化性疾病中的作用,逐渐受到国内外学者的高度重视。已有事实[1-3]证明,血浆Hcy水平升高与动脉硬化性疾病有着紧密的联系,这种联系具有一致性,即不同研究组用不同的研究方法,在不同地域不同人群中得出相同的结论――血浆总Hcy是动脉粥样硬化性疾病新的、独立的危险因素。因为Hcy在临床疾病中的作用已经明确,那么如何降低血浆Hcy水平,以及如何降低由于其升高引起的临床终末事件的发生率,显得尤为重要。
1高同型半胱氨酸血症的定义与病因
高同型半胱氨酸血症(hyperhomocysteinemia,HHcy)[4]指的是血浆中游离的及与蛋白结合的Hcy和混合性二硫化物,包括Hcy和Hcy硫内酯(homocysteine thiolactone,HTL)。其中只有1%为还原状态的Hcy,与蛋白结合的Hcy占总量的70%～80%。正常人群中,HTL仅占总Hcy的1.4%。空腹血浆Hcy浓度正常值为5～15 μmol/L,15～30 μmol/L为轻度HHcy,30～100 μmol/L为中度HHcy,大于100 μmol/L为重度HHcy[5]。任何影响Hcy代谢的因素均可导致其在体内聚集,发生HHcy。Hcy的代谢需要叶酸、维生素B12、B6等物质的参与,故当此类物质缺乏时,代谢途径发生障碍,Hcy就会在体内堆积,表现为血浆Hcy浓度升高[6];另外,Hcy代谢相关酶(如:N5N10-甲基四氢叶酸还原酶、胱硫醚-β-合成酶、甲基转移酶)的基因发生突变或遗传缺陷时[7],可导致酶活性的降低,影响Hcy在体内的代谢途径,减少Hcy清除,造成HHcy。除此之外,血浆Hcy水平也受性激素水平的影响[8],男性体内Hcy水平高于女性,妇女绝经期雌激素减少可导致Hcy水平升高,补充激素替代品可降低血浆Hcy水平。其他因素[9],如老年、吸烟、慢性消耗性疾病等均可导致HHcy。作为Hcy代谢产物的排泄器官,肾脏的功能减退[10]也会导致HHcy。
2 HHcy与冠状动脉粥样硬化性疾病
早在20世纪60年代末McCully KS[11]就提出Hcy可能与动脉粥样硬化有关的观点。以后,Wilcken DE等[12]于1976年通过流行病学调查最先提出Hcy是动脉粥样硬化性疾病的一个独立的危险因素,但一直未引起人们的足够重视。后来,由于分子生物学技术的发展,Hcy在心血管疾病发病中的作用重新又引起人们的关注。研究显示HHcy是冠状动脉粥样硬化性心脏病的独立危险因素,冠状动脉粥样硬化性心脏病患者中30%可见HHcy[13]。国内多项临床试验都显示了脑卒中、冠状动脉硬化与HHcy的相关性[14-15],HHcy患者发生心肌梗死的危险性增高,Stampfer MJ[16]等指出Hcy升高5%时发生心肌梗死的危险性增加2倍,尤其是中青年,而且血浆Hcy水平与冠状动脉粥样硬化性心脏病病变严重程度(即冠状动脉阻塞的支数)及预后呈正相关,患者梗死面积越大,Hcy含量越高,随着Hcy的增加,心梗发生的危险性也增大,说明HHcy与心肌梗死的发病密切相关,通过冠状动脉造影已发现,血浆Hcy水平与冠状动脉阻塞的支数正相关,血浆Hcy越高,冠状动脉阻塞的支数越多。同时,Hcy含量越高的患者病情越不稳定,住院时间越长,预后也越差,出院时Hcy含量高的患者复发率高[17]。
3 Hcy致动脉粥样硬化的机制
目前认为Hcy致动脉粥样硬化的机制与以下几个方面有关:①内皮细胞毒性作用,Hcy可引起内皮细胞损伤[18],导致血管内皮功能紊乱,改变内皮细胞基因表达,诱导细胞凋亡;②促进血管平滑肌细胞的增殖和凋亡,Hcy可直接诱导血管平滑肌细胞增殖和凋亡[19],干扰血管平滑肌细胞的正常功能;③致血栓作用[20],Hcy可激活血小板,从而促进血小板黏附和聚集,还可抑制纤溶系统活性,引起凝血及抗凝血功能紊乱;④脂肪、糖、蛋白代谢紊乱,Hcy可促进脂质沉积于动脉壁[21],使泡沫细胞增加,还可改变动脉壁糖蛋白分子纤维化结构,促进斑块钙化,同时可促进低密度脂蛋白氧化;⑤Hcy与炎性反应,研究发现Hcy可以诱导产生过氧化物,活化IκB激酶,使IκBs磷酸化进而被降解,导致NF-κB迅速而短暂的升高,而核转录因子(NF-κB)的异常激活是机体炎症反应放大与持续的分子生物学机制,是动脉粥样硬化发生和发展的始动机制之一[22];⑥Hcy与免疫反应,有资料[23]显示,HHcy可通过CD40、CD40L 作为免疫炎症调节途径,通过诱导粥样硬化斑块内巨噬细胞和血管平滑肌细胞表达基质金属蛋白酶,导致斑块破裂。HHcy还可导致心肌肥大和心肌组织损伤:Joseph SB等[24]发现高蛋氨酸饮食诱导的HHcy大鼠左、右心室的心肌厚度明显增加,心肌内微血管及心肌胶原含量增多,冠状动脉壁增厚,并伴有心肌舒张功能减弱,顺应性下降。还有研究发现Hcy具有明确的心肌细胞损伤作用如可激活一系列细胞凋亡、细胞损伤基因的表达,从而引起DNA损伤及细胞凋亡。
4 HHcy的防治
在1994年,Franken DG等[25]对21例HHcy患者用叶酸(5 mg/d)和维生素B6(250 mg/d)进行治疗,6周后血浆Hcy浓度全部恢复正常。那时尚无大规模的长期干预试验来证明是否降低血浆Hcy水平会降低动脉粥样硬化的发病率与死亡率,但由于叶酸、维生素B6、维生素B12干预的安全、便宜、有效、副作用小的优点,有学者[26]提出不必等大规模的临床试验结果,应及时对患者进行干预。维生素C也有研究进行了尝试,并且取得了一定的疗效。另外,研究还发现大豆也能降低血浆Hcy,因而是HHcy患者的一种推荐食品。
后来,对叶酸的使用有小剂量化趋势。因为叶酸的用量超过1 mg/d 可能会引起与维生素B12缺乏有关的症状,包括感觉异常及感觉性共济失调等,另外长期服用大量叶酸会干扰锌的代谢。研究显示每日给予0.4 mg 叶酸的同时合用维生素B6、维生素B12,可能会收到与服用大量叶酸相同的效果。北爱尔兰阿尔斯特大学的研究证明,每日摄入200 μg叶酸是降低血Hcy水平的最佳摄入量[27]。
近年来出现了不少针对HHcy的治疗来预防心脑血管事件的临床试验。
在2006年的WCC会议上,来自McMaster大学的Eva Lonn教授和Salim Yusuf教授宣布了历时5年的HOPE2研究的最终结果。该研究共纳入5 522例有心血管疾病史或确诊糖尿病并有动脉粥样硬化等危险因素的患者,随机双盲地观察应用叶酸、B族维生素降低血清Hcy水平对主要心血管事件(心血管病因死亡、心肌梗死或脑卒中)的影响。治疗组有2 758例患者,分别接受了包括每日叶酸2.5 mg、维生素B6 50 mg、维生素B12 1 mg等降低Hcy的治疗,对照组(2 764例)接受安慰剂治疗,每半年随访1次。经过5年的随访,试验结束时在主要终点的各项指标上,两组间均无显著性差异,即降低血清Hcy水平并没有减少主要心血管事件的发生率。
2008年,在德国慕尼黑举行的ESC大会上有一个关于一项重要试验的报道:NORVIT,对心梗后采用维生素治疗HHcy是否减少心脑血管事件进行评价。该研究纳入35个医院的3 749例心肌梗死患者。所有患者的症状发作均在7 d内,在常规冠心病治疗的基础上,采用2×2析因设计分析法,将其随机分为4组:即叶酸0.8 mg、维生素B6 40 mg、维生素B12 0.4 mg及安慰剂,并连续观察3.5年。该研究结果显示,组1患者的同型半胱氨酸水平降低约30%;但组2、3、4在主要终点事件上无差异。研究还显示,尽管组1患者的Hcy水平减低约30%,但肿瘤的发生风险却增加40%,目前有人认为叶酸可以加速肿瘤细胞的分化,而这种不良反应更多地表现在试验初期Hcy水平高,伴肾功能损害者,以及那些既往一直服用其他维生素的患者中。因此该试验提示,大剂量维生素B也许只能用于维生素B缺乏的患者;已有心脏病发作史的患者服用大剂量维生素B并不能降低心脏病及卒中的再次发作,相反可能有害。
另外,波士顿女子医院进行WAFACS试验结果亦证实维生素、叶酸对心血管疾病的预防无效。该试验共入选5 442例已有心血管疾病或至少有3个心血管疾病危险因素的女性患者。随机分为药物组和安慰剂组,平均随访7.29年。试验结果显示,服用叶酸、维生素B6、维生素B12尽管能降低同型半胱氨酸水平,但是不能降低心肌梗死、卒中、再次血运重建或心脑血管死亡的联合终点事件,对于心血管高危患者的一级预防也不能获益。WAFACS试验结果与过去的几个试验(VISP、NORVIT、HOPE-2)结果一致,都明确地证实了服用维生素和叶酸不能降低心血管事件。
5 展望
综上所述,最新研究显示叶酸(无论是大剂量还是小剂量)、维生素B6、维生素B12可以降低Hcy的水平,但并不能逆转动脉粥样硬化的发展,而且不能降低主要心血管事件的发生率,相反对已经有心脏病发作史的患者可能有害。Roger Hall教授曾指出,就现有的大规模临床研究资料而言,应用叶酸、B族维生素治疗降低Hcy水平对主要心血管事件的影响是中性的,因此不推荐这一治疗方法在相关心血管危险因素的人群中应用。
对于在动脉粥样硬化形成之前对血浆Hcy水平进行检测,早期发现HHcy患者,并给予叶酸、B族维生素干预,是否可以阻止或延缓动脉粥样硬化的形成,或者有没有其他的药物在降低血浆Hcy水平的同时还可以改变动脉粥样硬化的病理过程,使其临床症状缓解和消失,从而降低心血管事件的发生率,还需要临床工作者共同努力。
随着对Hcy致病机制研究的不断深入,从基因水平上寻找防治HHcy的方法 ,可能会更好地预防和治疗HHcy的相关疾病。HHcy对内皮损伤除发生在蛋白水平外,在基因水平HHcy亦可能通过干扰某些基因的表达而发生损伤效应,这为HHcy损伤机制的探讨提供了一条全新的思路。
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(收稿日期:2010-04-20)
