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[摘要] 目的：观察拉米夫定联合阿德福韦酯治疗乙型肝炎肝硬化患者的临床疗效。方法：53例失代偿期乙型肝炎肝硬化患者在保肝、利尿和补充白蛋白等基础治疗的同时，给予拉米夫定100 mg，1次/d口服，3个月后，加用阿德福韦酯10 mg，1次/d口服，疗程48周。治疗结束时，观察血清ALT、HBV DNA及Child-Pugh评分变化。结果：治疗后HBV DNA阴转率为90.2%，肝功能指标即血清ALT水平及Child-Pugh评分明显改善。结论：拉米夫定联合阿德福韦酯治疗能明显改善乙型肝炎肝硬化患者的肝功能指标，不易产生耐药性，改善预后。
[关键词] 拉米夫定；阿德福韦酯；乙型肝炎；肝硬化；失代偿
[中图分类号] R512.6+2 [文献标识码] A [文章编号] 1674-4721（2012）01（a）-049-02
Clinical efficacy of Lamivudine and Adefovir treatment in patients with decompensated liver cirrhosis resulting with hepatitis B
XUE Yang
The Third People"s Hospital of Jiaozuo City, He"nan Province, Jiaozuo 454172, China
[Abstract] Objective: To evaluate the clinical efficacy of Lamivudine and Adefovir treatment in patients with decompensated liver cirrhosis resulting from hepatitis B. Methods: Fifty three patients with decompensated liver cirrhosis with hepatitis B were included with Lamivudine 100 mg and Adefovir 10 mg once daily for 48 weeks. Serum HBV DNA, hepatitis B serology markers, ALT level and Child-Pugh scores were measured after therapy. Results: The negative rate of HBV DNA was 90.2%. Liver function index including serum ALT level and the Child-Pugh scores improved obviously. Conclusion: Combination Lamivudine and Adefovir in treatment of decompensated liver cirrhosis resulting from hepatitis B has obvious effect on improving the liver function and outcomes.
[Key words] Lamivudine; Adefovir; Hepatitis B; Cirrhosis; Decompensation
失代偿期乙型肝炎肝硬化患者的5年生存率较低，并发症多、治疗困难，预后较差。大多数Child-Pugh C级患者在2年内因各种并发症而死亡，病毒活跃复制的患者易发生肝功能衰竭，病死率更高。因此，在其治疗中抗病毒治疗是关键。多项研究表明，拉米夫定联合阿德福韦酯可以有效地抑制HBV复制，减少血液和肝组织病毒载量，改善患者的肝功能，延缓疾病进展，提高患者生活质量，改善预后。本文应用拉米夫定联合阿德福韦酯治疗活动性乙型肝炎肝硬化患者53例，取得了较好的疗效，现报道如下：
1 资料与方法
1.1 一般资料
选择2009年7月~2011年3月在本科住院及门诊的失代偿期乙型肝炎肝硬化患者53例，男34例，女19例，年龄33~69岁，平均45.7岁。其中HBeAg阳性38例，HBeAg阴性15例。血清HBV DNA≥104 copies/ml。肝功能Child-Pugh评分 A级（5~6分）9例，B级（7~9分）29例，C级（＞10分）15例。所有病例诊断符合2000年《病毒性肝炎防治方案》中肝炎、肝硬化的诊断标准[1]，排除合并甲肝、丙肝、丁肝、戊肝、HIV感染及其他原因引起的肝硬化。
1.2 治疗方法
所有患者经知情同意，按病情需要给予保肝、利尿、补充白蛋白等基础综合治疗的同时，自愿口服拉米夫定片100 mg/次，1次/d，治疗3个月后，加用阿德福韦酯10 mg/次，1次/d联合治疗，疗程48周。
1.3 观察指标
于治疗48周时，采用荧光定量聚合酶链反应法检测血清HBV DNA水平。采用生化仪检测血ALT水平，同时对患者进行肝功能Child-Pugh评分。检测肾功能、尿常规，观察药物不良反应。
1.4 统计学处理
应用SPSS 13.0统计学软件分析数据，计量资料的比较采用t检验。检验水准为α=0.05。
2 结果
2.1 转归
在治疗过程中1例患者因肝功能衰竭死亡，1例患者并发肝癌死亡，去除其数据，其余患者完成治疗过程，并继续联合应用。
2.2 肝功能改善情况
51例完成治疗者血清ALT水平治疗前平均为（112.7±45.2） U/L，治疗后为（47.4±21.8） U/L，治疗前后差异有统计学意义（P＜0.05）。51例患者治疗前肝功能Child-Pugh评分A级9例，B级28例，C级14例；治疗后Child-Pugh评分A级27例，B级16例，C级8例。Child-Pugh评分治疗前为9.3±1.7，治疗后为6.5±1.2，治疗前后差异有统计学意义（P＜0.05）。
2.3 治疗前后血清HBV-DNA变化
治疗48周后，所有患者HBV-DNA水平有不同程度下降，其中患者血清HBV-DNA水平下降水平≥102 copies/ml，即HBV-DNA应答46例（90.2%）。
2.4 治疗前后临床表现变化
治疗48周后，51例患者病情均得到缓解，临床症状如乏力、腹胀等症状减轻或消失。其中21例出现腹水消退或明显减少。
2.5 不良反应
联合应用拉米夫定和阿德福韦酯患者耐受性良好，检查尿常规、肾功能无加重表现。治疗期间患者耐受性良好，无严重不良事件发生。
3 讨论
慢性乙型肝炎病毒感染是全球性问题，在慢性乙型肝炎患者中，乙型肝炎肝硬化失代偿期的年发生率约为3％，每年约有100万人死于HBV感染所致的肝衰竭、肝硬化和原发性肝癌。乙型肝炎病毒感染后，肝脏内实质细胞广泛破坏和再生以及结缔组织性肝增生引起肝小叶和血管结构发生紊乱造成肝纤维化，进而导致肝硬化[2]。肝硬化临床分为代偿期肝硬化和失代偿期肝硬化。失代偿期乙肝肝硬化肝脏储备差，肝脏损害严重，病死率高。在乙型肝炎肝硬化患者中活动性病毒复制，可加速乙肝肝硬化病情进展，病死率明显高于无病毒复制者，因此，快速抑制病毒复制，阻止病情进一步发展，改善肝脏生化指标，减少并发症的发生，提高患者生活质量，显得非常重要。近年来，应用核苷类似物治疗失代偿期肝硬化，为控制肝硬化的病情进展带来了希望。
临床上常使用核苷酸类似物拉米夫定和（或）阿德福韦酯进行治疗。拉米夫定抗病毒作用强，起效快，治疗慢性乙型肝炎感染所致的失代偿期肝硬化，可使血清HBV-DNA水平快速地降至检测值以下，使大部分患者的临床症状及肝功能迅速改善[3]，延长生存期，但因患者需长期服用，易发生YMDD变异，并随时间延长变异率逐渐升高，病毒耐药后，患者可出现病情加重，对于失代偿性肝硬化患者明显增加死亡危险。阿德福韦酯是一种腺嘌呤核苷单磷酸类似物，它主要通过与自然底物脱氧腺苷三磷酸竞争或整合到病毒DNA后引起DNA链延长终止两种方式来抑制HBV DNA多聚酶，从而抑制病毒的逆转录，不但能抑制逆转录酶还可以抑制DNA聚合酶的活性[4]，还可以进入HBV-DNA中，引起病毒DNA合成终止。近年来，研究发现使用拉米夫定与阿德福韦酯联合应用作为失代偿期肝硬化的一线治疗药物，以减少耐药率的发生。从预防耐药的角度考虑，拉米夫定和阿德福韦酯联合治疗可为是一种稳妥的方案[5]，在长期的治疗中耐药率低，乙肝肝硬化患者肝功能可得到长期改善，减缓肝纤维化，肝硬化进展。本组研究采用拉米夫定和阿德福韦酯联合治疗失代偿期慢性乙型肝炎肝硬化，血清ALT水平明显下降，治疗后肝功能Child-Pugh评分较治疗前明显好转，血清HBV-DNA水平明显下降，临床症状得到缓解，未出现严重不良反应，与文献报道一致[6]。
综上所述，拉米夫定联合阿德福韦酯用于治疗失代偿期乙型肝炎肝硬化患者，可以迅速显著地抑制HBV-DNA的复制，降低病毒量，有效减轻肝脏的炎症反应，减慢患者发展为肝纤维化、肝硬化的速度，降低肝癌发生率，改善肝功能，且拉米夫定和阿德福韦酯联合用药，不易产生耐药性，且无明显不良反应，疗效显著。本组研究观察时间较短为48周，拉米夫定联合阿德福韦酯联合治疗的长期疗效及安全性有待进一步研究。
[参考文献]
[1] 中华医学会传染病与寄生虫病学学会、肝病学分会.病毒性肝炎防治方案[J].肝脏,2000,5(4):257-262.
[2] 陈华忠,林希,余彤.拉米夫定治疗乙型肝炎肝硬化失代偿的2年疗效观察[J].临床肝胆病杂志,2007,23(1):46-47.
[3] Cho SW,Cho YJ,Cheong JY,et al.Add on lamivudine to adefovir monotherapy for the treatment of lamivudine-resistant chronic hepatitis B patients[J].Korean J Gastroenterol,2010,56(2):83-89.
[4] Almeida AM,Ribeiro AQ,Pádua CA,et al.The efficacy of adefovir dipivoxil,entecavir and telbivudine for chronic hepatitis B treatment:a systematic review[J].Rev Soc Bras Med Trop,2010,43(4):440-451.
[5] Pradeep Kumar S,Medhi S,Asim M,et al.Evaluation of adefovir & lamivudine in chronic hepatitis B:correlation with HBV viral kinetic,hepatic-necro inflammation & fibrosis[J].Indian J Med Res,2011,133:50-56.
[6] 霍丽亚.拉米夫定联合阿德福韦酯治疗失代偿期乙型肝炎肝硬化的临床观察[J].实用肝脏病杂志,2008,11(6):378-379.
（收稿日期：2011-09-27）
