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【关键词】 缺血性卒中；溶栓；脑出血 缺血性脑卒中占脑卒中患者总数的60%～70%，严重危害我国人民的健康。缺血性脑卒中主要包括脑血栓形成和脑栓塞，脑动脉血管的狭窄或阻塞是其发生和发展的主要原因。抗凝和溶栓治疗，有利于预防狭窄血管的闭塞和开通闭塞的血管。但缺血性卒中治疗过程中常出现继发性脑出血，尤其在抗凝和溶栓治疗的患者更容易出现。自90年代初,已开展了由多中心合作、大样本的随机双盲对照研究，进一步评价其安全性和有效性，认为急性缺血性卒中早期溶栓治疗对提高生存率和减少伤残率有积极意义，但也可引起严重的并发症，如脑出血和再灌注损伤等[1]。现就近年有关缺血性卒中继发脑出血的危险因素及防范措施进行综述。
1 定义与分类
缺血性卒中的继发脑出血也称为出血性转变(Hemorrhagic transformation)，包括出血性梗死(Hemorrhagic infarction,HI)和脑实质血肿(Parenchymal hemorrhage,PH)。根据ＣＴ影像显示病变的形态和大小，有不同的分类方法。Hacke等[2]将其分为4型：①出血性梗死Ⅰ型，即沿着梗死灶边缘小的斑点状密度增高；②出血性梗死Ⅱ型,区内较大的融合斑点状影,无占位效应；③脑实质血肿Ⅰ型,血肿块不超过梗死区的30%,伴有轻度占位效应；④脑实质血肿Ⅱ型，高密度的血块超过梗死区的30%,伴有明显的占位效应。
2 发生机制
缺血性卒中继发脑出血的发生机制不清,但可能与下列因素有关:①豆纹动脉属终末分支侧支循环差,闭塞后局部脑组织及局部血管严重缺血,血管再通后血流再灌注引起小动脉壁的损伤出血；②来自脑表面软脑膜侧支的出血；③肝素抗凝治疗加重出血倾向；④未被代谢清除的溶栓药物的纤溶作用[3]。
3 发生率
多数文献报告,缺血性卒中继发脑出血，即出血性梗死自然发生率为5%～10%，脑实质出血少见，约5%[3，4]。Wardlaw等[5]综述1992年以前30多篇文献的1 573例应用尿激酶(UK)、链激酶(SK)、组织型纤维蛋白溶酶原激活物(t-PA)经静脉或动脉途径溶栓，出血性梗死发生率为10%。1 781例溶栓治疗患者，继发脑实质出血率为5%，结果显示溶栓继发脑出血的发生率与自然病程中发生率无明显差异。不同给药方法和时机，脑出血的发生率不同。Wolpert[6]等应用t-PA治疗93例脑卒中患者，出血性脑梗死与脑实质血肿发生率分别为23%和12%。Levy等[7]应用t-PA治疗,0～90 min用药组出血率为4%，91～180 min组出血率为10%。近年还进行了随机、双盲、对照研究，其中欧洲急性卒中协作研究小组(ECASS)[8]应用t-PA静脉溶栓治疗，出血率为19．8%，对照组为6．5%；多中心急性卒中试验研究欧洲组(MASTE)，应用SK治疗,出血率为18%，对照组为3%；MASTI[8]应用ＳＫ治疗，出血率为6%，对照组为0．6%，应用SK和阿司匹林治疗，其出血率为10%，对照组为2%。结果均提示，溶栓治疗组出血率高于对照组。美国神经病卒中研究所(NINDS)t-PA卒中研究小组选择t-PA治疗组311例，对照组312例，总出血率分别为10．6%和3．2% ，其中有症状的出血分别为6．4%和0．6%，无症状的出血分别为4．2%和2．6%，并且大部分出血发生在t-PA治疗的前24h内[9]。随着介入神经放射学的发展,急性卒中早期经动脉局部或超选择性溶栓技术的应用，特别是经显微导管溶栓配合机械性或脉冲技术血栓碎裂、血块清除等新方法开展，提高了闭塞血管再通率[4，10]。del Zoppo等[11]率先用导管介入经动脉途径进行溶栓治疗的随机双盲对照研究显示，24ｈ内治疗组和对照组出血伴临床恶化分别为15．4%和7．1%。Sasaki等[12]认为经动脉局部溶栓治疗发生出血的危险低于经静脉全身用药途径，但目前未见大样本的对照研究。
4 危险因素
4．1 溶栓治疗①药物剂量：Levy等[7]统计继发脑出血患者中t-PA平均剂量为0．97 mg/kg，非脑出血患者剂量为0．74 mg/kg，有显著的统计意义，即大剂量高浓度的t-PA是引起脑出血的危险因素。Adams等[10]认为，t-PA用量与脑出血有关。静脉溶栓t-PA用量在0．85 mg/kg以下，可避免出血； ②溶栓治疗的时机：文献报道发病后6～7 h使用溶栓剂是3 h内使用溶栓剂的2～3倍，在3 h内进行溶栓治疗其继发脑出血的发生率为25%，脑卒中患者延迟溶栓治疗，特别是超过6 h可增加出血机会[13]。
4．2 抗凝治疗 肝素、阿司匹林等药物影响出凝血时间，增加出血的危险[8，11]。del Zoppo等[11]经脑血管造影证实，肝素剂量增大在提高闭塞血管的再通率的同时也增加出血的机会。
4．3 高血压 缺血性脑卒中伴有高血压的患者，特别是舒张压和平均动脉压增高，是引起脑出血的危险因素，必要的抗高血压治疗对减少出血的机会有临床意义[10]。美国心脏协会(AHA)建议，早期处理心肌梗死患者时，血压超过200/120 mm Hg(1kPa=7．5 mm Hg)是静脉溶栓禁忌证[14]。Levy等[7]提出舒张压＞100 mm Hg是卒中溶栓引起出血性并发症的危险因素。
4．4 糖尿病 糖尿病患者急性缺血性卒中，溶栓治疗时也有较高的继发性出血的危险性，血糖未得到有效控制，血糖＞16．7 mmol/L与继发性脑出血的发生有关[15]。
4．5 年龄与合并的心血管疾病 文献报道显示患者年龄增高与继发脑出血相关，合并心血管疾病和充血性心衰者，也有很高的继发脑出血的可能。
4．6 脑水肿 NINDS研究小组结果显示，CT检查有脑水肿或占位效应的患者，有症状的患者出血率为31%，无脑水肿表现的患者出血率仅为6%，存在显著差异，提示有脑水肿或占位效应有增加出血性梗死的危险[9]。
4．7 与出血类型的关系 ECASS小组认为，t-PA只增加实质出血的危险，而不增加出血性梗死的危险性。严重的神经功能缺损和ＣＴ检查显示，早期缺血变化(低密度)与出血性梗死有关系。老年患者可增加脑实质出血的机会。
5 预防
5．1 静脉应用t-PA，应严格掌握治疗时间窗在卒中发作3 h以内，剂量为0．9 mg/kg，最大剂量不超过90 mg，采用每次10%的剂量分次静脉注入,并且在1 h内完成溶栓治疗[13]。
5．2 治疗前必须明确诊断，由专业医师判定有无卒中，并进行ＣＴ等影像学检查，如ＣＴ显示有脑占位效应、脑水肿、脑沟消失，明显的低密度灶形成，甚至有脑出血，则不能进行溶栓治疗。发病后SPECT显示局部剩余脑血流量明显降低，增加了血管再通后脑内出血的可能性[14，16]。
有下列任何一种原因时，不宜或慎用溶栓治疗:①一直服用抗凝药物或凝血酶原时间＞15 s，INR＞1．7；②近48ｈ曾使用肝素，血浆凝血酶原时间延长；③血小板计数＜100×109/L；④近3个月有卒中史或头外伤史；⑤2周内行外科大手术；⑥治疗前动脉收缩压＞185 mm Hg,舒张压＞110 mm Hg；⑦神经体征进行性加重；⑧神经系统症状单一、轻微，如单纯共济失调、纯感觉异常、单一言语不灵，肢体肌力减弱等；⑨有脑出血史；⑩血糖＜2．78 mmol/L或＞22．2 mmol/L；�B11�脑卒中伴癫痫发作；�B12�21 d内有消化道或尿道出血；�B13�近期有心肌梗死史[10]。
另外，在溶栓后24 h内禁止使用肝素和阿司匹林是预防出血的重要措施。采用介入技术经动脉溶栓时减低肝素剂量可减少出血的危险[12]。
5．3 选择高特异性纤维蛋白溶解药物如rt-PA、u-PA、r-ProUK，因其“血栓局部高度选择性裂解纤维蛋白原”的特性，不产生全身纤溶作用，即使静脉全身用药，产生出血性并发症的机会也减少。
综上所述，急性缺血性卒中可导致继发性脑出血，尤以溶栓治疗具有显著相关性，但其他危险因素也不可忽视，所以，在治疗急性缺血性卒中患者过程中，应尽可能明确继发脑出血的相关因素，遵循个体化治疗原则，制定切实可行的治疗方案，可改善治疗效果，减少继发性脑出血，提高患者治愈率和生存率。
参考文献
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