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[摘要] 目的 研究小剂量利妥昔单抗治疗难治性血小板减少性紫癜的临床疗效。方法 选自我院2008年1月～2010年12月收治的难治性血小板减少性紫癜患者34例，均分为小剂量组及常规剂量组，其中小剂量组选择使用利妥昔单抗100mg/m2，连续使用4周，常规剂量组使用剂量为375mg/m2，患者治疗前后每周均检测血常规2次，测定血清免疫球蛋白量及血小板数量等进行疗效评估，并进行统计学分析。结果 小剂量组与常规剂量组治疗后血小板数与治疗前比较，差异均有统计学意义；小剂量组治疗后与大剂量组治疗后效果对比，差异有统计学意义（P＜0.05）。小剂量组患者有效率为94.12%，大剂量组患者有效率为58.82%，两组有效率比较差异有统计学意义（P＜0.05）。结论 小剂量的利妥昔单抗治疗难治性血小板减少性紫癜效果明显，并发症少，值得临床进一步推广。
[关键词] 利妥昔单抗；难治性血小板减少性紫癜；免疫球蛋白
[中图分类号] R554.6 [文献标识码] B[文章编号] 1673-9701（2011）19-64-03
Clinical Observation of Small Dose Mabthera Therapy for Intractable Idiopathic Thrombocytopenic Purpura
CHEN DongPEI RenzhiZHANG PishengMA Junxia
Department of Hematology, Yinzhou People’s Hospital of Ningbo City in Zhejiang Province, Ningbo 315040, China
[Abstract] Objective To observe the clinical effect of intractable idiopathic thrombocytopenic purpura treated by small dose mabthera. Methods Retrospective analysis of the patients from Jan. 2008 to Dec. 2010 in our hospital. A total of 34 patients with intractable idiopathic thrombocytopenic purpura were randomly divided into small dose group and large dose group. The patients of small dose group were treated by mabthera 100mg/m2 for 4 weeks and the patients of large dose group were treated by mabthera 375mg/m2. Blood routine was detected before and after medication for once a week. To compare the change of serum immune globulin and platelet count. Results The change of platelet count for before and after treatment was significantly different (P＜0.05). The sagittal diameter of spinal canal for before compared to the length after laminectomy was statistical significantly different (P＜0.05). The sagittal diameter of edge or degenerative cervical body for before compared to the length after laminectomy was not significantly different (P＞0.05). The clinical effects for small dose group and large dose group were significantly different (P＜0.05). The overall response rate of the small dose group was 94.12% and large dose group was 58.82%. The overall response rates of two groups were statistically different significantly (P＜0.05). Conclusion The clinical effect of small dose mabthera therapy for intractable idiopathic thrombocytopenic purpura is significant and it is worthy of clinical popularizing and application.
[Key words] Mabthera; Intractable idiopathic thrombocytopenic purpura; Immunoglobulin
难治性血小板减少性紫癜（idiopathic thrombocytopenic purpura，ITP）是一种好发于儿童与妇女的自身免疫性出血性疾病，其主要原因为机体免疫系统功能紊乱引起的血小板破坏增加而导致血小板数目减少，血小板破坏主要是由自身抗体介导的破坏。大部分激素治疗对特发性血小板减少性紫癜患者治疗有效，但难治性的血小板减少性紫癜对激素治疗不甚敏感，其他传统的大剂量丙种球蛋白、长春新碱、免疫抑制剂等效果也不佳。因此，近年来新型免疫治疗方法增多，国内多项研究提示了利妥昔单抗（美罗华）治疗常规治疗无效ITP患者的有效性[1]。我院2008年1月～2010年12月使用利妥昔单抗治疗难治性血小板减少性紫癜患者34例，现将治疗结果报道如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料
入选病例来自我院2008年1月～2010年12月收治的血小板减少性紫癜患者34例，所有入选患者均符合ITP的诊断标准，所有患者血小板≤20×109/L，患者年龄17～51岁，平均年龄（34.2±7.5）岁。入选的34例患者均为难治性ITP，患者既往都曾使用激素治疗无效或者效用不能持久，其中30例患者曾应用大剂量静脉丙种球蛋白或长春新碱等免疫抑制剂治疗无效。所有患者均出现不同程度的皮肤出血点、瘀斑等表现。少数患者有鼻腔、牙龈出血或者消化道出血，部分女性患者表现有月经量多。所有患者根据美国东部肿瘤协作组制定的评分标准中一般状况评分≤2，患者入组前均未接受抗凝血治疗、化疗等干扰性治疗。
1.2 治疗方法
所有患者均分为小剂量组及常规剂量组，其中小剂量组选择使用利妥昔单抗（美罗华，Rituximab，罗氏公司，批号20080044）100mg/m2溶于生理盐水中，静脉滴注，连续使用4周，治疗前30～60min分别给予患者异丙嗪（江苏林海药业，批号：0812021）50mg以及地塞米松（武汉银河化工，批号080827）15mg。利妥昔单抗首针速度为50mg/h，如果患者无异常的情况下每30分钟增加50mg/h，如患者输注过程出现不良反应则进行对症处理。常规剂量组使用375mg/m2的剂量，其他治疗方法同小剂量组，入组患者均进行相关支持治疗。两组患者其余基本资料对比无统计学差异。
1.3 疗效评估
患者治疗前后每周均检测血常规2次，治疗前后测定患者血清免疫球蛋白量，另外血小板数量回复的疗效标准包括：完全有效（CR）血小板数≥100×109/L，部分有效（PR）血小板数（50～100）×109/L，微效（MR）血小板数（30～50）×109/L，无效（NR）血小板数＜30×109/L，并观察患者可能出现的药物不良反应以及出血状况。
1.4 统计学处理
应用SPSS13.0统计软件进行分析处理，数据以均数±标准差（χ±s）表示，组间比较采用t检验，计数资料采用χ2检验，P＜0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 血液常规变化指标比较
34例患者治疗前两组患者均有出血表现。治疗后两组患者均有部分患者止血且无再出血，两组出血情况与术前比较，差异有统计学意义（t＝8.562，P＜0.05）。治疗前小剂量组患者血红蛋白、白细胞计数与治疗后比较，差异无统计学意义（t＝2.912，P＞0.05）；血小板计数比较，差异有统计学意义（t＝8.241，P＜0.05）。常规剂量组患者治疗前血红蛋白和白细胞计数与治疗后比较，差异无统计学意义（t＝2.342，P＞0.05）；血小板计数比较，差异有统计学意义（t＝7.112，P＜0.05）。见表1。
2.2 治疗效果比较
小剂量组患者治疗后有效率为94.12%，常规剂量组患者治疗后有效率为58.82%；两组有效率比较，差异有统计学意义（χ2＝5.88，P＜0.05）。见表2。
2.3 免疫学指标变化比较
两组治疗前后，IgG（t＝0.912，P＞0.05）、IgM（t＝1.411，P＞0.05）、IgA（t＝1.001，P＞0.05）均无明显变化，差异无统计学意义。见表3。
2.4 不良反应
小剂量组患者治疗过程中有1例患者在首次输注时出现轻度皮疹，常规剂量组患者中1例患者首次应用利妥昔单抗后出现全身肌肉酸痛、发热、多发等症状，患者给予异丙嗪后症状消失。术后小剂量组及常规剂量组各继发感染1例，均为继发带状疱疹病毒感染。
3 讨论
特发性血小板减少性紫癜亦称原发性或免疫性血小板减少性紫癜，其特点是骨髓巨核细胞发育成熟障碍，外周血小板显著减少，临床上多以皮肤黏膜或内脏出血为主，严重者可有鼻出血、牙龈渗血、妇女月经量过多等症状，少数患者将并发颅内出血从而导致患者死亡。疾病的病因及发病机制到目前为止仍不甚清楚，急性型多发生于急性病毒性上呼吸道感染痊愈之后，提示血小板减少与对原发感染的免疫反应间有关。慢性型患者中约半数可测出血清中有抗血小板抗体。传统治疗中多使用激素治疗、大剂量丙种球蛋白、长春新碱、免疫抑制剂等，但对于一些难治性ITP的话此类治疗方法效果均不佳。由于血小板减少性紫癜中抗体均较正常人升高且治疗有效患者抗体滴度会降低[2]。因此针对抗体的治疗作为一种新的选择而被运用。抗体是由浆细胞产生的，而浆细胞是由成熟的B淋巴细胞转变而来的，因此降低B淋巴细胞的数量和活性可使病情得以部分控制[3]。
利妥昔单抗是一种采用基因工程研制的人鼠嵌合型抗人CD20的单克隆抗体（IgG1），一般由鼠抗人CD20单克隆抗体的可变区Fab和人IgG1抗体恒定区Fc片段构成。其含有1328个氨基酸，分子量大约为144kD，利妥昔单抗通过人IgG1恒定区与效应细胞的Fc受体结合从而介导补体依赖性细胞毒和抗体依赖性细胞毒作用溶解CD20+细胞从而介导B细胞减少的体液免疫反应。从而最终导致B细胞降低而最终控制病情[4]。文献研究[5]发现利妥昔单抗通过抗体依赖细胞介导的细胞毒作用及补体依赖的细胞毒作用从而发挥作用，其可以直接抑制细胞生长或诱导B细胞凋亡甚至引起疫苗反应从而对特发性血小板减少性紫癜起到治疗的作用。本研究中发现，在使用利妥昔单抗治疗的难治血小板减少性紫癜的患者用药后血小板计数均得到显著的提高，通过临床研究我们发现，患者血小板升高有两个阶段：一个发生在治疗早期，患者在给药1～2次后血小板随即逐渐提高，持续到6～10周后达到一个峰值；另外一个阶段发生于治疗开始后6～8周时间血小板出现升高。本研究34例患者中，25例为治疗早期血小板升高，另外9例在治疗中后期血小板逐渐升高。此种起效模式到目前为止仍然不甚清楚，早期起效的可能与B淋巴细胞封闭了单核巨噬细胞系统有关，而中后期与B细胞克隆的清除有关[6]。王文等[7]对利妥昔单抗治疗糖皮质激素无效的特发性血小板减少性紫癜疗效观察的治愈率与我们使用常规剂量的利妥昔单抗治疗后有效率58.82%基本一致。其患者中有21例在治疗后平均20.2个月内血小板计数＞50×109/L，卡普兰曲线分析显示第一次输注美罗华后36个月内无复发生存率为60%。孙善芳等[8]治疗的ITP患者中患者全部达到CR水平，平均反应时间为2周（1～12周），其中有2人在48和68周后复发，药物治疗后所有的患者B细胞均减少。我们治疗中小剂量组患者达到CR水平的较高，而常规剂量组患者达到CR水平相对不如前者，而且具体机制尚有待进一步的研究论证，此外我们使用的检测指标中仍然以血小板指标等为主，迄今为止，大多数研究并未发现可以预测利妥昔单抗疗效的常规实验指标，但临床普遍认为早期接受利妥昔单抗治疗的患者预后要好于先接受其他治疗无效后再转用此药。
综上所述，我们研究认为小剂量的利妥昔单抗在治疗难治性血小板减少性紫癜效果明显，值得临床进一步推广。
[参考文献]
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[3] 罗曼，张克俭. 美罗华在成人难治性特发性血小板减少性紫癜中的临床应用[J]. 临床血液学杂志，2010，23（6）：701-704.
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[6] 曹铭华，熊福水. 利妥昔单抗治疗难治性特发性血小板减少性紫癜二例报告[J]. 实用临床医学，2009，10（1）：26.
[7] 王文，俞庆宏，张海燕，等. 利妥昔单抗治疗糖皮质激素无效的特发性血小板减少性紫癜疗效观察[J]. 中华内科杂志，2008，47（3）：225-227.
[8] 孙善芳，潘怀富. 小剂量美罗华治疗难治ITP的临床疗效观察[J]. 实用临床医药杂志，2010，14（23）：105-106.
（收稿日期：2011-03-29）
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