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【关键词】 脑出血；脑水肿；出血性中风；中西医结合；综述 脑出血(ICH)是指非外伤性脑实质内的自发性出血，病理机制复杂，病因多样，是临床常见的脑血管急症，是严重危害人类健康的公共卫生问题［1］。在脑出血后的病理生理学过程中，脑水肿几乎伴随整个疾病发展的过程，严重的脑水肿将导致颅内高压，以至形成脑疝，是脑出血急性期死亡和致残的主要原因之一［2］。中西医结合治疗脑出血后脑水肿，具有独特的优势和潜力［3］，现将其现状与进展做一综述。
1 ICH后脑水肿的病理生理机制
1.1 现代医学认识
1.1.1 脑组织的生理解剖特点决定了其易发生水肿。第一，血脑屏障限制了血浆蛋白渗透到脑毛细血管外；第二，脑组织无淋巴系统，无法运走过多的液体。因此，在病理状态下，脑出血、脑梗死等损伤引起血脑屏障通透性增加，甚至血脑屏障局部遭到破坏，血浆中大分子物质渗透到脑组织间隙，形成脑水肿。
1.1.2 ICH后脑水肿的发展可分为3个阶段。第1阶段，起病数小时内流体静力压和血凝块回缩导致水肿形成［4］，此时的脑水肿属于细胞外水肿。第2阶段，其后2 d，凝血级联反应、补体系统激活、炎细胞浸润和活化的小胶质细胞刺激大量凝血酶产生。凝血酶诱导强烈的炎症反应，从而增高血脑屏障通透性，引起血脑屏障破坏和神经细胞毒性作用，出现血管源性水肿和细胞毒性水肿［5］。第3阶段，3 d后血肿溶解和血红蛋白及其降解产物的神经毒性作用进一步加重脑水肿［6］。
1.1.3 ICH涉及脑水肿形成的重要介质：
1.1.3.1 凝血酶 凝血酶是一种多功能丝氨酸蛋白水解酶，具有神经毒性。自发性脑出血后，凝血酶原被活化，产生凝血酶。最近的研究［6］表明，早期脑水肿(出血后1 d内)主要是凝血酶对脑组织的毒性作用所致，晚期脑水肿(出血1 d以后)则与凝血酶破坏血脑屏障有关。在脑出血后脑组织中产生大量的凝血酶。脑出血后迅速产生的凝血酶可阻止出血，然而大剂量凝血酶于脑组织中可造成炎症细胞浸润、脑水肿形成和神经细胞死亡。在损伤后最初的24 h内，由于血细胞破坏增加，致使脑水肿进行性加剧。脑出血后血凝块释放凝血酶的时间持续2周左右，与脑出血后脑水肿持续的时间相符，也表明凝血酶是引起脑出血后脑水肿形成的主要原因。
1.1.3.2 血红蛋白 红细胞释放的血红蛋白及其降解产物、氧自由基的大量生成可引起脑水肿及神经元损伤。血红蛋白在血红素加氧酶的作用下降解为铁离子。铁离子是含金属的自由基，毒性作用强，铁离子超载进一步加速氧化应激反应，加重血脑屏障破坏。研究显示［7,8］，体内铁蛋白含量增高，可加重血肿周围脑水肿。因此，在ICH后脑水肿形成的中、晚期，红细胞的内容物，如血红蛋白及其降解产物等起着重要作用。
1.1.3.3 血浆蛋白 脑出血后，血肿腔内大量血浆蛋白渗入到血肿周围脑组织间隙，造成局部高渗环境，导致脑细胞外水肿。研究［9］显示，血肿腔内渗出的血浆蛋白是ICH超早期血肿周围脑水肿形成的首要条件。
1.1.3.4 水通道蛋白 水通道蛋白(aquaporin，AQP)是一种膜蛋白，通过脂质双分子层转运水分子。AQP有多种亚型。其中AQP-4在脑水肿的形成中起重要作用［10］。ICH能导致细胞内外渗透压发生改变，激活位于细胞膜上的AQP-4，进而导致脑细胞水肿。
1.1.3.5 补体成分 正常情况下，血浆中补体不能通过血脑屏障进入脑组织。在ICH后，血脑屏障受损，血浆与中枢神经系统的抗原物质接触时。补体系统可由经典途径、旁路途径和甘露糖结合凝集素途径激活，从而破坏脑组织内的补体系统的平衡。补体系统激活后形成膜攻击复合物从而导致脑细胞溶解和炎性反应，也可直接破坏血脑屏障而加重脑水肿［12］。
1.1.3.6 炎性介质 白细胞、血小板等产生的炎性介质如白细胞介素-1(interleukin-1，IL-1)、白细胞介素-6(interleukin-6，IL-6)、细胞间粘附分子(intercellular adhesion molecule，ICAIU)、肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor，TNF)、血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，ZEBRA)，以及内皮素、5-羟色胺、血管紧张素、激肽类、花生四烯酸及其代谢产物可引起血管痉挛和血管通透性增加，血脑屏障破坏，脑水肿形成［11］。
1.1.4 脑组织缺血对脑水肿形成的影响 ICH后血肿周围脑组织局部血流量明显降低，可引起血肿周围组织产生缺血性损伤。血肿周围脑组织缺血缺氧，ATP含量下降。脑细胞能量代谢障碍，膜泵功能失调，细胞内钠水潴留，以及代谢产物堆积，引起细胞毒性脑水肿［13］。
1.2 中医学认识
出血性中风(即ICH)急性期脑水肿,中医虽无此说,但古人对本病已有了一定的认识，明•王肯堂明确指出,“瘀则成水”,“瘀则液外渗,则成水也”。从病机上阐述了本病的发生,先是“瘀于脑府”,而后迅速由瘀生水,由瘀热灼津成痰,瘀、水、痰积于脑府而成脑水肿,其病机虽然复杂,但总不离“瘀血”,瘀是根本病因,水痰是病理产物,水痰为害可进一步阻碍气机,闭塞清窍,使病情进一步加重。《血瘀论》中亦说:“瘀血既久,化为痰水”,“血病不离水,水病不离血”,“血积既久,亦能化为火”。现代中医研究［14］认为,瘀血可致气血运行受阻,气机失调,不能正常输布津液,以致痰水内生,CT显示的血肿高密度阴影周围的低密度水肿带可视为浊水留滞脑府的客观指征。出血性中风急性期脑水肿,主要与风、火、痰、瘀密切相关。中风发病初起,风、火、痰、瘀等邪实之象并不明显,大多数患者在12 h内,舌不红苔不黄, 身不热,而在12 h之后, 舌质由正常转红, 苔由薄黄转黄, 甚则为腻苔, 此时痰热痰火之象渐进性加重, 腑气不通, 舌变红绛, 苔变黄燥或黑干, 出现意识不清。这一病理变化过程,主要是由于升降逆乱,气血运行不畅,肝阳上亢,化火动风。同时,CT扫描证实,脑出血发病6 h后就有脑水肿发生。一般经过3~4w治疗,往往痰热渐退,腑气通畅,风火平熄,大多数患者演化为气阴亏虚,脉络痹阻之证。也就是说,风火痰瘀的盛衰变化大约需要3~4w的时间。脑CT观察发现,脑出血的脑水肿,可持续4w左右才消退。由此可见,风火痰瘀的形成、加重及消退与脑水肿的发生、发展及消退在时间上是基本一致的。近年来有学者提出脑水肿是颅脑水瘀证,认为其病机是颅脑瘀血与水湿互阻脑窍为主要病机,以神明失主,肢体失用,七窍失司为主要表现的一类脑病,其成因有肾精不足,元气不充,清窍失养,加之肝失疏泄,气机逆乱,或兼脾失运化,水湿内停,致气滞血瘀水停而成,其病机总属气血流通不畅,以致脑脉瘀阻,或败血最终导致瘀血内留、水津外渗、水瘀互结于颅内,胞窍闭塞,脑府失养,神机不运而变证丛生,并提出水瘀互结乃为导致诸多脑病之病机关键所在。更有学者提出应从肝阳暴亢、瘀阻脑府、瘀则生水3个方面立论,认为肝阳暴亢不仅可致气血逆乱,水瘀阻于脑府,还可导致胃肠腑实,腑实又可使风阳痰火交驰横骜,无开脱之路,更上壅于诸窍,从而加重意识障碍,水瘀阻于脑府,则先是瘀于脑府,后由瘀生水,瘀热灼津成痰,瘀水痰积于脑府而成脑水肿,其中瘀是根本原因,水痰是病理产物,水痰为害可进一步阻碍气机,闭塞清窍,进一步加重病情。杨光福［5］认为出血性中风多为阳亢脉破，瘀湿痹阻经络为重要病机，并以“平阳化瘀除湿，通经活络”法，治疗出血性中风中经络症。
2 中西医结合治疗ICH后脑水肿的研究
西医对于ICH后脑水肿的治疗仍以药物脱水、降颅压为主，常用的药物有甘露醇、白蛋白、甘油果糖、利尿剂钙通道拮抗剂等，必要时外科手术治疗。中医研究中,揭示了造成中风的主要原因是肝脾肾为病,尤为肝肾阴亏, 肝阳暴亢, 阳化风动, 血随气逆, 挟痰挟火, 横窜经隧, 蒙蔽清窍。脑水肿既然由中风而来, 其病理产物 “水” 就离不开中风的各种病理变化, 一方面血瘀、 痰浊、 热毒随逆乱之气上升, 导致清窍被蒙或脑络破损, 形成中风。另一方面, 血瘀、 痰浊、 热毒阻塞脑络, 脑中津液输布失常, 停而为水, 即导致西医所称的脑水肿。大量临床和实验研究证实中西医结合治疗ICH后脑水肿独有优势。
2.1 实验研究 近年来, 对出血性中风脑水肿的实验研究日益增多, 研究方向主要集中于复方、针刺治疗上。研究发现, 中医治疗不但对脑水肿具有拮抗作用, 而且对诸如自由基、 神经生化、 促进血肿吸收、 神经元电生理等几个方面都产生影响。常富业等［16］观察以开通玄府、利水解毒法组方的利开灵对大鼠实验性ICH脑水肿的效应，采用胶原酶肝素钠尾状核注射法复制脑出血脑水肿模型，观察在不同药物干预下，水通道蛋白4(AQP4)的表达变化。结果:利开灵能有效抑制ICH大鼠AQP4的表达。周庆博等［17］研究黄芩苷对大鼠ICH后神经组织的保护作用及其机制。采用胶原酶Ⅶ诱导大鼠ICH模型，结果与ICH模型组比较，黄芩苷治疗组的大鼠脑组织PAR-1表达和TUNEL阳性细胞数明显减少、脑水肿减轻，认为黄芩苷对ICH大鼠有保护作用，可能参与抑制ICH后脑组织PAR-1表达、减少细胞凋亡，从而减轻脑水肿症状。吴林等［18］探讨逐瘀安脑颗粒对大鼠脑水肿及铁离子的影响。观察每组大鼠给药前后的神经功能缺损评分及其脑组织的含水量、铁离子含量的变化，并与假手组对照。发现逐瘀安脑颗粒对大鼠ICH后脑水肿有良好的治疗作用。常富业等［19］研究以开通玄府、利水解毒法组方的利开灵对大鼠实验性ICH脑水肿的效应。采用胶原酶／肝素尾状核注射法制备ICH脑水肿模型。观察大鼠神经行为、脑系数、脑含水量及脑组织Na+、K+、Ca2+的含量变化。结果发现利开灵能有效改善大鼠神经功能缺损及脑水肿的程度，降低不同时相的脑血管通透性、脑组织含水量，调整Na+、K+、Ca2+含量，对急性ICH大鼠脑水肿有可靠干预效应。樊永平等［20］观察β-七叶皂苷钠对大鼠ICH后脑水肿的影响。采用新鲜自体血注入大鼠尾状核建立ICH模型，观察大鼠脑含水量以及血肿周围组织肿瘤坏死因子、白细胞介素-6(IL-6)、基质金属蛋白酶-9(MMP-9)的表达。发现β-七叶皂苷钠有抗ICH后脑水肿的作用，其作用途径可通过抗炎性损伤来实现。党全伟等［21］研究镇肝熄风汤对急性ICH大鼠的抗脑水肿作用。采用注射胶原酶于大鼠大脑苍白球，建立急性ICH模型，观察镇肝熄风汤对ICH大鼠神经缺损症状、脑指数、脑组织含水量、脑组织丙二醛(MDA)含量和超氧化物歧化酶(SOD)活性、血浆及脑组织内皮素(NT)含量的影响。发现镇肝熄风汤可显著降低ICH大鼠的神经缺损症状积分、脑含水量和脑指数，显著降低大鼠脑组织中MDA含量，提高SOD活性，显著降低大鼠血浆和脑组织中ET含量。认为镇肝熄风汤可缓解急性ICH大鼠的脑水肿症状，作用机制可能与提高机体抗氧自由基及缓解脑血管痉挛有关。张国威等［22］探讨针刺对ICH急性期脑损伤及脑水肿拮抗作用的机理。选取Wistar大鼠制备ICH模型，针刺患侧“百会”透“曲鬓”穴。在光镜和电镜下观察各组大鼠脑组织形态学改变；测定各组大鼠脑水含量。 “百会”透“曲鬓”在ICH急性期能明显减轻神经细胞损伤及超微结构的破坏、减少炎性细胞浸润、降低血肿周围脑组织脑水肿程度，提示对脑组织损伤及脑水肿有拮抗作用。
2.2 临床观察 近年来, 运用中医药对出血性中风急性期脑水肿进行了较多的临床研究, 也取得了较满意的疗效。但是对于出血性中风脑水肿的中医辨证论治, 众人都有不同的看法，综合近年中医临床研究, 主要集中在瘀(血瘀)、 痰、 热、 水(病理产物)、 清窍蒙蔽等几个方面。相应采取的治法则是化瘀、 化痰、 清热解毒、 利水消肿、 醒脑开窍等。
2.2.1 活血化瘀 现代研究证实脑出血急性期血液相对黏稠，与中医瘀血证密切相关，瘀血是ICH急性期瘀血重要的病理变化，从而为活血化瘀的应用提供了实验依据。一直以来，临床上多采用活血化瘀法治疗缺血性中风，而对出血性中风的活血化瘀药物治疗多停留在理论上的探讨，对活血化瘀法治疗ICH可否导致血肿扩大或再发出血心存疑虑，限制了活血化瘀法在急性ICH患者中的应用。近几年来，研究结果已趋向一致，认为ICH是脑络破损，瘀血阻于脑窍所致，只有及时应用活血化瘀药，祛除瘀血，改善血液循环障碍，才能从根本上控制ICH。采用活血化瘀或破血逐瘀药物为主治疗ICH，可以收到较好的临床效果。
中药注射液近年来在临床中得到广泛应用，并取得较好的临床效果。研究表明在常规治疗基础上应用丹参注射液［22］、复方丹参注射液、血栓通注射液［24］、灯盏细辛注射液［25］、舒血宁注射液［26］等治疗急性ICH患者，与对照组相比，疗效显著，一些中药复方在临床应用也取得较好的临床效果，如补阳还五汤［27］、逐瘀化痰汤［28］、抵当汤［29］通过不同机制发挥效用而取得较好的临床效果。
2.2.2 开窍醒脑 醒脑静脉推注射液是由温病名方安宫牛黄丸为基础改制的水溶性注射液，主要由麝香、冰片、栀子、郁金等组成，具有醒脑开窍、化痰通络、清热泻火、平肝息风的作用。临床研究表明醒脑静脉推注射液能通过血脑屏障，直接作用于中枢神经系统，可有效降低血脑屏障通透性，减轻脑水肿，降低颅内压，使神经细胞的损伤减轻，具有改善组织细胞耐缺氧能力及对中枢系统的平衡调节作用。同时亦可退热，改善毛细血管通透性，减轻炎症反应。廉全荣等［30~32］多家研究证实了这一作用。
2.2.3 平肝熄风 熊新贵等［33］研究证实提出平肝熄风汤针对ICH急性期风、 火、 痰、 瘀 4邪, 平肝熄风, 凉血泻火, 滋阴潜阳, 祛痰行瘀, 能显著改善患者神经功能缺损积分和主症积分,降低NSE浓度, 促进脑水肿吸收，说明该方对急性脑出血神经元损伤具有良好的保护作用。
2.2.4 凉血活血 中医认为“离经之血即为瘀血”，应用凉血活血双重作用的复方丹参液可减轻脑水肿，促进脑血管侧支循环的形成，清除氧自由基，恢复神经细胞的功能。目前大量临床观察证实了复方丹参液的治疗脑水肿的临床功效［34］。
2.2.5 利水逐瘀 逐瘀利水汤三七、 大黄活血止血, 有化瘀生新而不致诱发再出血的优点；泽泻渗湿利水而不伤阴,共奏逐瘀利水之效。袁洛平等［35］观察颅内血肿微创清除术配合逐瘀利水方治疗急性脑出血的疗效，发现可显著提高临床疗效,改善神经功能缺损,促进脑水肿吸收。
3 展望
中西医结合治疗ICH后脑水肿, 无论是动物实验, 还是临床疗效观察, 都具有降低脑水肿, 促进血肿吸收的作用。但这些研究还都处于单一、孤立的局面, 都存在小样本和重复率低、 可信度低等问题, 加上中药成分复杂, 干扰因素较大, 中药剂型单一是广泛使用中药治疗出血性中风脑水肿的瓶颈, 尚待进一步解决。对中西医结合治疗进行大样本、 多中心的实验及临床研究, 使其可信度得到验证，对于改善ICH的临床治疗效果具有重要的意义。
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