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1897年,德国药剂师费利克斯•霍夫曼化学合成了一种性质稳定的化合物乙酰水杨酸,标志着阿司匹林的诞生。现在,阿司匹林已经是抗血小板治疗的一线用药。本文从循证医学角度,阐明阿司匹林在心脑血管疾病中的地位,以及其带来的风险,提示临床医生进一步合理使用阿司匹林。
1 阿司匹林在心血管疾病一级预防中的应用
在心血管病高危患者中,阿司匹林长期治疗能够使严重心血管事件发生率降低约1/4,其中非致死性心肌梗死的危险降低1/3,非致死性脑卒中的危险降低1/4,严重心血管事件病死率降低1/6,阿司匹林在心血管疾病防治中的重要作用正在得到重视[1]。
1.1 阿司匹林对健康人群预防心血管疾病的作用 1989年进行的美国男性医师健康研究(PHS研究)是一项随机双盲安慰剂对照试验,试验对象包括22 071例健康男性医生,其中11037例给予325 mg小剂量阿司匹林隔日口服(阿司匹林治疗组),11034例服用安慰剂(对照组),平均随访时间60.2个月,结果显示,阿司匹林治疗组心肌梗死发生率与对照组比较显著降低,降低总心肌梗死危险达44%。
Patrono等[2]报道,阿司匹林使每年预测心血管事件危险115 μmol/L)和基线血压较高(收缩压≥180 mm Hg,或舒张压≥107 mm Hg)的亚组获益更加明显,同时致命性出血和颅内出血均无明显增加。Hermida等[5]的研究结果显示,每天睡前服用100 mg阿司匹林可使血压降低7/5 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa),早晨服用同等剂量的阿司匹林则无此效果。睡前服用阿司匹林产生的降压效果与常用的抗高血压药物相比是令人鼓舞的[6]。《欧洲高血压学会指南》2007年版推荐:对于肌酐中度增高、50岁以上、心脏病风险中度增高或基线血压较高的患者推荐使用小剂量阿司匹林。《美国高血压防治指南》(JNC7)推荐:血压控制的高血压患者应考虑使用阿司匹林。《中国高血压防治指南》(2005修订版)推荐:小剂量阿司匹林对50岁以上、血清肌酐中度升高或10年总心血管事件危险>20%的高血压患者有益。
1.3 阿司匹林对糖尿病患者预防心血管疾病的作用[7] PHS研究中,有糖尿病患者533例,平均随访5年,治疗组给予阿司匹林325 mg隔日口服,与安慰剂组随机双盲对照,结果安慰剂组心肌梗死发病率为10.1%,治疗组心肌梗死发病率为4.0%。可见阿司匹林能非常有效地降低糖尿病患者到达一极终点的危险性,阿司匹林对糖尿病患者心肌梗死预防作用尤为有效。Hayashino等[8]对22 071例健康人群进行长达22年的随访,发现预防性应用阿司匹林可降低糖尿病风险14%。
2 阿司匹林在脑血管疾病一级预防中的应用
2.1 阿司匹林对健康人群预防脑血管疾病的作用 Ridker等[9]选择39 876例最初健康的女性(>45岁)接受阿司匹林治疗,100 mg,隔日1次口服,观察10年。结果显示:阿司匹林使女性首次脑卒中发生率降低17%(RR=0.83,95%CI=0.69~0.99;P=0.04),其中,使缺血性卒中发生率降低24%(RR=0.76,95%CI=0.63~0.94;P=0.009),使短暂性脑缺血发作发生率降低22%(RR=0.78,95%CI=0.64~0.94,P=0.01),同时,未增加出血性卒中的风险。65岁以上女性亚组分析结果显示,阿司匹林同时使主要血管事件发生率降低26%(RR=0.74,95%CI=0.59~0.92,P=0.008),使心肌梗死发生率降低34%(RR=0.66,95%CI=0.44~0.97;P=0.04)。《规范应用阿司匹林治疗缺血性脑血管病的专家共识》推荐:年龄≥45岁的女性应用小剂量阿司匹林可以降低首次卒中的风险;对于已经有冠心病的患者,为了预防脑卒中,应该使用小剂量阿司匹林(75~150 mg/d)[10]。
2.2 阿司匹林对颈动脉狭窄患者预防脑血管疾病的作用 颈动脉狭窄患者脑卒中发生率明显增高,在全球进行的颈动脉狭窄相关临床试验中,除一项研究外,其余均采用阿司匹林作为标准治疗。这项无症状颈动脉内膜切除术试验,因未使用阿司匹林,患者心肌梗死发生率明显增高,在试验未完成时,就被伦理委员会提前终止。据此,美国心脏病协会/美国卒中学会卒中一级预防指南建议:无症状颈动脉狭窄患者推荐阿司匹林预防首次卒中(除非有禁忌证)。
2.3 阿司匹林对心房颤动患者预防脑血管疾病的作用[7] 心房颤动是脑卒中的独立危险因素,单一心房颤动危险因素可使脑卒中发生率增高3~4倍。大量试验证实,抗栓治疗可以有效降低心房颤动患者并发脑卒中,其中华法林可以使脑卒中发生率降低约60%,阿司匹林使脑卒中发生率降低约22%。但是,使用华法林需要定期检测国际标准化比值,一些基层单位不能进行。那么对于一些脑卒中风险较低的患者,可否用阿司匹林替代华法林呢?美国心脏病协会/美国卒中学会卒中一级预防指南简易评估法指出,绝大部分75岁以下心房颤动患者应使用阿司匹林预防首次脑梗死,而中、高危患者应使用华法林。
3 阿司匹林不良反应
随着阿司匹林应用的日益广泛,其不良反应报道日益增多。主要包括胃肠道反应、出血、诱发哮喘等。
3.1 胃肠道反应 阿司匹林最常见的不良反应为胃肠道反应,表现为胃肠功能紊乱,出现恶心、呕吐、腹痛等症状,大剂量长期服用可引起胃炎、隐性出血、加重溃疡形成及消化道出血。因为阿司匹林在胃内分解成乙酰水杨酸,对胃有较强的刺激作用。发病机制是由于胃肠黏膜存在环氧合酶(COX)1,能催化前列腺素形成,前列腺素对胃肠黏膜有保护作用,而阿司匹林抑制COX1,干扰前列腺素合成,刺激胃肠道黏膜。
在心脑血管疾病一级预防中应用低剂量阿司匹林,减少胃肠道反应的常用方法包括使用胃黏膜保护剂、质子泵抑制剂、H2受体拮抗剂[11]。普通阿司匹林口服后被近端胃肠道(包括胃、十二指肠,pH值2~3)快速吸收,并在15~20 min 内达到其血浆峰值水平。而精确肠溶片只能在碱性(pH值6~7)肠液中释放并被缓慢吸收,使达峰时间延迟到60 min以上。因此可以减轻胃、十二指肠的刺激症状达60%以上。在有溃疡出血史的高危患者,阿司匹林与胃黏膜保护剂、质子泵抑制剂或H2受体拮抗剂合用时,可以明显减轻胃肠道刺激症状与出血的风险,并且不影响疗效[12]。Chan等[13]报道,将因消化道出血而停用阿司匹林的患者随机分为氯吡格雷组和阿司匹林加奥美拉唑组,结果表明,阿司匹林加奥美拉唑组消化道出血发生率明显低于氯吡格雷组(0.7%�∶�8.6%,P=0.001)。最近的证据显示,对高风险阿司匹林使用者,胃黏膜保护剂、质子抑制剂、H2受体拮抗剂预防性治疗仍然是“金标准”,根除Hp感染能明显减少阿司匹林诱发溃疡出血复发的长期风险。与美国心脏病学会和美国心脏病协会的建议相反,对阿司匹林有严重胃肠道不能耐受的患者,不建议用氯吡格雷来代替,将继续使用阿司匹林和胃黏膜保护剂、质子抑制剂、H2受体拮抗剂。
3.2 阿司匹林诱发哮喘或对阿司匹林过敏引起的哮喘 在服用阿司匹林数分钟内或数小时内发生哮喘,被称为阿司匹林哮喘。阿司匹林哮喘在临床上分为三型:一是启动型,即以往无哮喘,服用阿司匹林后诱发哮喘;二是哮喘基础型,即以往有哮喘,在服用阿司匹林后哮喘加重;三是鼻炎基础型,在过敏性鼻炎的个体发生阿司匹林哮喘[14]。国外是1911年发现有部分过敏体质患者可由阿司匹林引起哮喘,并且发病来势凶猛,如不及时抢救,可有生命危险。这是由于阿司匹林能抑制COX,从而生成白三烯,白三烯为慢反应物质,可引起支气管平滑肌强烈而持久的收缩。少数人还出现荨麻疹或血管神经性水肿及黏膜充血水肿等,且持续的时间长短不一,此类患者大多合并过敏性鼻炎、鼻息肉,所以这类患者慎用阿司匹林,以防止发生阿司匹林哮喘[15]。
3.3 增加出血的风险 任何有降低凝血作用的药物均有增加出血的风险。如果计算所用服用阿司匹林的患者情况,统计学上显著增加的严重出血约占60%,但就绝对风险而言,有学者报道,在2 400例短暂性脑缺血发作患者,每天服用300 mg阿司匹林,持续5年,出血发生率不足1%。陈健华等[16]采用临床病例回顾分析方法,以1986年1月至2003年12月收住院的短暂性脑缺血发作患者为研究对象,分为小剂量阿司匹林服药组、中到大剂量阿司匹林服药组和未服药组,以出现新的脑梗死或脑出血,发生急性心肌梗死、短暂性脑缺血发作或死亡,中止服药或截至观察时间结束时为观察终点,观察脑出血的发生情况。结果表明,小剂量阿司匹林服药组(20~100 mg/d)与未服药组脑出血发生率比较差异无统计学意义(P=0.316,RR=1.314,95%CI=0.771~2.242),中到大剂量阿司匹林服药组(300~900 mg/d)与未服药组脑出血发生率比较差异有统计学意义(P=0.000,RR=4.610,95%CI=2.198~9.670),小剂量阿司匹林服药组与中到大剂量阿司匹林服药组脑出血发生率比较差异有统计学意义(P=0.000,RR=3.602,95%CI=1.874~6.924)。结论认为,小剂量阿司匹林(≤100 mg/d)对于亚洲人是安全的,但中到大剂量阿司匹林(≥300 mg/d)可能会增加亚洲人脑出血的风险。85岁以上的老年人易合并淀粉样血管病,发生脑出血及其他出血性并发症的危险性增加,故这一年龄段的人群使用阿司匹林应慎重。
3.4 避免同服药物间的相互作用 阿司匹林与其他水扬酸类药物、双香豆素类抗凝血药、磺胺类降血糖药、巴比妥类、苯妥英钠等合用时,可增强它们的作用。糖皮质激素有刺激胃酸分泌、降低胃及十二指肠黏膜对胃酸的抵抗力,若与阿司匹林合用可能使胃肠出血加剧。阿司匹林与碱性药物合用可促进排泄而降低疗效。
4 不同临床情况下应用阿司匹林治疗的获益与风险比
阿司匹林的疗效取决于血栓危险和出血危险两者之比的评估。抗栓试验协作组建议获益大于风险时可预防性应用阿司匹林(表1)[17]。《阿司匹林在动脉粥样硬化性心血管疾病中的临床应用:中国专家共识(2005)》强调:只在10年内发生心血管事件危险≥10%且没有禁忌证的人群才考虑选用阿司匹林[18]。预测10年内发生心血管事件危险≥10%的评估可以从美国国家心、肺和血液研究所的网站上获得(网址:heep://hin.nhlbi.nih.gov/atpiii/calculator.aspuseptye=prof)。国内阜外医院武阳丰等[19]于2003年也建立了国人缺血性心血管危险评估方法。临床上简易评估方法为满足下列条件的人群发生心血管事件危险≥10%:男性40岁以上,合并下述2项危险因素者,女性50岁以上,合并下述2项危险因素者[危险因素:糖尿病、高血压、血脂异常、超重或肥胖、吸烟、冠心病家族史(男性55岁、女性65岁以下冠心病史)]。
表1
不同临床情况下应用阿司匹林治疗的获益与风险比
临床情况获益�a风险�b获益/风险
具有低到高度心血管危险的男性1~21~2获益与风险相似
原发性高血压1~21~2获益与风险相似
慢性稳定型心绞痛101~2获益远大于风险
既往心肌梗死201~2获益远大于风险
不稳定型心绞痛501~2获益远大于风险
注:�a经治疗避免发生主要心血管事件的患者数(/1000例•年);�b治疗中发生主要胃肠出血事件的患者数(/1000例•年)
总之,低剂量的阿司匹林越来越多地应用于心脑血管疾病的一级预防,但是,阿司匹林引起的消化道和其他出血事件的风险应引起临床医生的广泛关注,应充分衡量应用阿司匹林的获益与风险[20]。
参 考 文 献
[1] 李小鹰.阿司匹林在心血管疾病一级预防中的作用.中华医学杂志,2005,85(13):889891.
[2] Patrono C,Coller B,FitzGerald GA,et al.Plateletactive drugs:the relationships among dose,effectiveness,and side effects:the Seventh ACCP Conference on Antithrombotic and Thrombolytic Therapy.Chest,2004,126(3 Suppl):S 234264.
[3] Pearson TA,Blair SN,Daniels SR,et al.AHA Guidelines for Primary Prevention of Cardiovascular Disease and Stroke:2002 Update:Consensus Panel Guide to Comprehensive Risk Reduction for Adult Patients Without Coronary or Other Atherosclerotic Vascular Diseases.American Heart Association Science Advisory and Coordinating Committee.Circulation,2002,106(3):388391.
[4] Parving HH.Hypertension Optimal Treatment(HOT)trial.Lancet,1998,352(9127):574575.
[5] Hermida RC,Ayala DE,Calvo C,et al.Aspirin administered at bedtime,but not on awakening,has an effect on ambulatory blood pressure in hypertensive patients.J Am Coll Cardiol,2005,46(6):975983.
[6] 董军亚.阿司匹林对血压的影响.中华老年多器官疾病杂志,2008,7(4):330333.
[7] 高润霖.进一步加强阿司匹林在心脑血管疾病一级预防中的应用.医学研究杂志,2007,37(2):12.
[8] Hayashino Y,Hennekens CH,Kurth T.Aspirin use and risk of type 2 diabetes in apparently healthy men.Am J Med,2009,2,20.
[9] Ridker PM,Cook NR,Lee IM,et al.A randomized trial of lowdose aspirin in the primary prevention of cardiovascular disease in women.N Engl J Med,2005,352(13):12931304.
[10] 中华内科杂志编辑部.规范应用阿司匹林治疗缺血性脑血管病的专家共识.中华内科杂志,2006,45(1):8182.
[11] 刘洪英,钟志玫.使用非甾体类抗炎药或阿司匹林高危险病人的管理.国外医学药学分册,2007,34(2)141143.
[12] Rácz I.Is LowDose Aspirin Really Harmful to the Small Bowel Digestion,2009,79(1):4243.
[13] Chan FK,Ching JY,Hung LC,et al.Clopidogrel versus aspirin and esomeprazole to prevent recurrent ulcer bleeding.N Engl J Med,2005,352(3):238244.
[14] 郑书成,乔宝安,陈学风,等.阿司匹林新用途与不良反应.中国新医药,2003,2(6):6970.
[15] 吴冰冰.阿司匹林不良反应的国内文献分析.中国药师,2008,11(2):224225.
[16] 陈健华,王健明,崔丽英,等.阿司匹林与脑出血危险性的关系.中风与神经疾病杂志.2007,24(4):196198.
[17] Antithrombotic Trialists" Collaboration.Collaborative metaanalysis of randomised trials of antiplatelet therapy for prevention of death,myocardial infarction,and stroke in high risk patients.BMJ,2002,324(7329):7186.
[18] 中华医学会心血管病学分会,中华心血管病杂志编辑委员会.阿司匹林在动脉粥样硬化性心血管疾病中的临床应用:中国专家共识(2005).中华心血管病杂志,2006,34(3):281284.
[19] 国家“十五”科技攻关项目协作组.冠心病与脑卒中综合风险的评价与干预研究国人缺血性心血管病发病危险的评估方法及简易评估工具的开发研究.中华心血管病杂志,2003,31(12):893901.
[20] Bj�rklund L,Wallander MA,Johansson S,et al.Aspirin in cardiologybenefits and risks.Int J Clin Pract,2009,63(3):468477.
