【www.zhangdahai.com--庆典致辞】
文章编号：1009-5519（2008）10-1507-03 中图分类号：R5 文献标识码：A 血栓性疾病（血栓形成或栓塞）涉及全身各系统器官，主要是心、脑和外周血管疾病，具有高发和高致残、致死性特点，造成临床严重后果。血栓性疾病的发生与血管损伤、局部血流改变以及血流成分的变化有关，而抗血栓治疗（包括抗血小板、抗凝和溶栓治疗）在心、脑和外周血管疾病治疗中的地位越来越重要。
1 血栓栓塞性疾病
1.1 动脉粥样硬化（AS）与血栓形成：AS是一种慢性炎症性疾病，在其漫长的病程中，常会由于斑块破裂或糜烂引发局部血栓形成，从而导致动脉的部分或完全阻塞。AS与血栓形成的主要病理机制是血管内皮细胞功能障碍、血小板与凝血纤溶系统异常，其中血小板异常活化并启动血栓形成过程是关键的一环。
1.2 VTE=DVT+PTE：静脉血栓栓塞症（VTE）包括深静脉血栓形成（DVT）和肺血栓栓塞症（PTE），后者又称肺栓塞（PE）。DVT和PTE是同一疾病在不同发病部位、不同阶段的不同临床表现。VTE的危险因素包括遗传因素和获得性因素，前者系基因突变、基因多态性、基因表达的差异致抗凝蛋白缺乏和凝血因子活性异常增强，是原发性VTE的原因；后者有外科手术与创伤、恶性肿瘤、妊娠及口服避孕药、长期卧床、骨折、既往VTE病史等。
2 抗血栓治疗药物
抗血栓治疗应根据血栓形成的部位、原发病性质以及患者具体情况制定对策，按抗血栓治疗方法，药物的选择有所侧重，强调个体化原则。为此按治疗的目的和治疗靶点，可将抗血栓药物作如下分类（见表1）。
3 抗栓治疗适应证
3.1 抗血小板治疗：血小板在血栓形成特别是动脉和微血管血栓形成中起关键作用,因而有效抑制血小板功能是防治动脉和微血管血栓的主要方法之一。临床研究证明，抗血小板治疗能明显降低冠脉、脑动脉及周围动脉血栓的发生率，可使心、脑血管和外周动脉疾病患者血管事件的发生率减少22%。阿司匹林和氯吡格雷适用于血栓形成的一级和二级预防，临床疗效肯定。
阿司匹林抑制血小板环氧化酶，阻止血栓素A2（TXA2）形成，是抗血小板治疗的基础药物。中华医学会心血管疾病学分会与美国心脏协会-美国卒中协会都提出以下病例需长期服用阿司匹林：（1）缺血性心脏病。特别是稳定性心绞痛、既往心肌梗死（MI）史、急性冠脉综合征（ACS）、冠脉介入治疗（PCI）、冠脉搭桥术（CABG）。（2）缺血性脑血管病。急性缺血性卒中[包括一过性脑缺血发作（TIA）]、既往缺血性卒中和TIA史。（3）外周血管疾病、心房颤动（AF）、瓣膜置换术后。阿司匹林在心血管疾病一级预防中的作用备受争议，1988~2005年进行的7项有关阿司匹林用于一级预防的研究，结果均显示阿司匹林可以使健康男性和女性、高血压和糖尿病患者心脑血管事件率下降，未见严重出血，且发现阿司匹林防治效果随心血管危险增高而增加。但主要在低危人群中，阿司匹林因有出血不良反应，可抵消其益处，未能显示出明显的心血管保护作用。鉴于阿司匹林对心脑血管疾病的一级预防也有一定效果，但因可增加出血性卒中的危险性，故仅适用于有危险因素的人群。国内外对阿司匹林的剂量已经有了统一的标准，100（75~150）mg/d,可获得最大益处与最小毒性；肠溶剂型比普通剂型与缓释型对胃肠刺激性小。
ADP受体抑制剂经肝代谢成活性形式后，选择性抑制血小板表面ADP受体，从而干扰ADP介导的血小板活化。氯吡格雷在预防MI、卒中和周围动脉疾病患者血栓形成事件上有明显优势。对不稳定性心绞痛（UA）/非ST段抬高MI （NSTEMI） 患者缺血性事件危险度降低20%，能使PCI后患者MI、卒中和死亡发生率降低27%。氯吡格雷抗血小板治疗并不增加患者出血性卒中的风险，缺血性卒中的风险有降低趋势。基于以上临床研究结果，所有ST段抬高MI （STEMI）患者，无论随后接受溶栓治疗还是PCI，都应首先接受氯吡格雷300 mg+阿司匹林初始治疗。氯吡格雷治疗过程中，目前还存在一些有争议的问题。首先是负荷量问题，目前临床研究中使用的负荷量为300 mg，但从临床药代动力学及体外试验的结果来看，600 mg的负荷剂量起效更快，在最初的48h内对血小板的抑制更充分，是否有必要使用更大的负荷剂量目前还不清楚。另一个问题是长期用药的问题，目前在ACS中应用的临床研究最长随访期为1年，更长期使用氯吡格雷抗血小板治疗的价值还不清楚。
GPIIb/IIIа受体拮抗剂通过选择性与血小板表面GPIIb/IIIа受体结合，阻止血小板之间、血小板与纤维蛋白原结合，从而阻止血小板聚集，是一类作用较强的抗血小板药物。不同分子量的GPIIb/IIIа 受体拮抗剂效果并不一至：分子量低的替罗非班及埃替非巴肽效果较为明显，而分子量较高的阿昔单抗、拉米非班则显示出中性结果。GPIIb/IIIа受体拮抗剂对ACS有确切疗效，尤其可以减少PCI后急性闭塞和再狭窄的危险性。GPIIb/IIIа受体拮抗剂均为静脉注射型。
3.2 抗凝治疗：抗凝治疗也是抗血栓主要方法之一。所选择的药物为通过抗凝血酶间接抑制IIа和Xа因子的肝素、维生素K，拮抗剂华法林和直接凝血酶抑制剂等。华法林是通过抑制肝脏环氧化还原酶，使无活性氧化型（环氧化物型）维生素K无法还原为有活性的还原型维生素K，干扰维生素K依赖性II、VII、IX、X凝血因子的羧基化，从而直接抑制凝血酶的合成。华法林主要用于VTE、AF、脑梗死防治，对动脉血栓也初显一定效果。服用华法林需要监测国际标准化比率（INR），INR目标范围 2.0~3.0。AF患者接受华法林治疗时，其死亡、严重出血和卒中或体循环栓塞事件危险性与INR控制相关，INR控制良好有助于改善患者的转归。
UFH是一种混杂酸性粘多糖，LMWH以UFH为原料，通过层析、化学修饰或酶降解方法降解而获得。LMWH较UFH有明显优势，LMWH与UFH相比有以下特点：（1）在体内生物利用度高（90%），半衰期长（2~6 h)。（2）抗凝作用强，抗凝反应更好预测。（3）抑制Xа因子作用强，抑制IIа 因子作用弱。（4）出血不良反应少，对血小板功能和数量影响小，不引起血小板减少。（5）药代动力学特性较为稳定，使用时不需监测部分凝血活酶时间（APTT）。故大多数指南均建议使用LMWH取代UFH。肝素适用于ACS、VTE （在VTE 防治用药中，LMWH居主导地位作用）、冠脉血运重建术，在进行溶检治疗时，肝素能降低梗死相关血管的再闭塞率，是溶栓治疗时标准辅助治疗之一。对缺血性卒中患者，不推荐肝素治疗。
VTE是肿瘤患者最为严重的并发症之一，美国临床肿瘤学会（ASCO）2007年10月发布了最新的VTE预防和治疗指南，有以下一些建议：（1）不推荐没有VTE的患者给予抗凝药物来提高生存率。（2）癌症患者在住院卧床期间，如没有出血或其他禁忌证，应给予抗凝治疗。（3）恶性肿瘤相关的手术应给予抗凝药物预防VTE。抗凝药应在术前或术后尽早给予。术后抗凝药物的使用时间最少为7~10d，对于肥胖、既往有VTE史的腹腔或盆腔手术患者或术后有残留病灶的患者，抗凝药物的使用时间可延长到4周。（4）已发生 VTE 的患者，首先推荐给予LMWH 5~10 d。至于长期抗凝治疗，给予LMWH的时间可长达6月。没有LMWH时，华法林口服，目标 INR2.0~3.0。
3.3 溶栓治疗：对急性血栓性疾病及时给予溶栓治疗能明显降低致残率与致死率。适用于冠脉血栓形成疾病和VTE新鲜血栓的紧急救治，并强调早期使用。STE ACS 的病理基础是斑块破裂或溃疡导致局部血小板激活与血栓形成，从而导致1支或多支冠脉完全闭塞。如果在首次接诊后90min内由有经验的治疗小组进行PCI，应为首选方法；如果无法紧急进行PCI治疗，而又无禁忌证时，则溶栓治疗也是一种有效的再灌注治疗。急性缺血性卒中的溶栓治疗有一定争议，建议此类患者可在卒中初始3h内由静脉使用，tPA高效或高纤维蛋白选择性是溶栓药物的选择标准。
4 抗血栓治疗药物的安全性
抗血栓治疗药物主要不良反应是出血，特别是胃肠道出血，药物剂量过大或联合用药会进一步加重出血。华法林出血危险与抗凝强度密切相关，应用时需监测INR。长期应用肝素会发生骨质疏松；LMWH主要经肾脏清除，肾小球滤过率
