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【摘要】检索近年来有关药物制剂稳定性研究改善的文献，并对其进行综合分析和总结，提出药物制剂稳定性改善的方法，供学习和参考。 【关键词】药物稳定性；改善方法；药物制剂质量
Methods of improving the stability of drugs
Hui qiusha
(Pharmaceutical College, Shandong University of Traditional Chinese Medicine, Jinan 250355, China)
【Abstract】Search the document studying improvement"s in recent years in connection with medicine preparation stability, carry out comprehensive analysis on the person and sum up and, bring forward the method that the medicine preparation stability improves, confess to study and consult
【Key words】drug stability and improved methods; quality of pharmaceutical preparations.
稳定性是评价药物制剂质量的重要指标之一，也是核定药物制剂使用期限的主要依据[1]。影响药物制剂稳定性的因素包括处方因素和外界因素。处方因素主要是指pH值、溶剂、离子强度、赋形剂与附加剂等；外界因素主要包括制剂工艺、水分、空气（氧）、温度、光线、金属离子、包装材料等。为保持药物制剂在物理、化学、生物学和微生物学方面的稳定性，现代药物工业上已经采取了相当的措施，如采用缓冲体系及辅料来稳定pH值；使用棕色瓶包装避免光降解反应；采用微囊或包合物，冷冻干燥等新技术来避免温度、湿度等导致的药物变质[2]。
本文主要对近年来国内外学者采用制剂手段改善对药物稳定性的研究进展进行综述。
1药物微囊化
微囊是利用天然的或合成的高分子材料（统称为囊材）作为囊膜壁壳，将固态或液态药物包裹成为的药库型微型胶囊，微囊的囊材要有无毒无刺激、化学性质稳定、具有适宜的释药性、有一定的强度、有合格的粘度等特性，常用的囊材主要有天然高分子囊材，如明胶、阿拉伯胶、琼脂等。其释放药物的机制包括透过囊壁扩散释放药物、随着囊壁的溶解而释放药物以及随着囊壁的消化降解而释放药物[3]。
微囊是近年来发展较快的新型技术,目前市场上已30多类药物的微囊制剂。药物采用微囊技术包埋后,可制成散剂、片剂、颗粒剂、胶囊剂和注射剂等不同的剂型，可防止空气、水分、光线等因素引起药物的变化，例如β胡萝卜素接触空气中的氧气会被氧化对乙酞氨基酚受到潮湿会被水解维生素对光线敏感。制成微囊后可隔绝空气、水分和光线，使药物稳定性明显提高[4]；番茄红素经微囊化后，其稳定性明显优于原料[5]；维生素C微囊化后，其稳定性提高为原来的8.3倍[6]。此外，微囊化还可掩盖药物的不良气味，防止药物在胃酸的作用下失活，同时可赋予药物缓释、控释和靶向的性能，提高药物的疗效[4]。
2环糊精包合
环糊精（CD）是一类由D-吡喃葡萄糖通过糖苷键联结而成的环状低聚糖，因为其结构上略呈锥形的圆环，故能将一定大小和形状的客体分子包合而形成一种特殊的包合物。常见的CD有α、β、γ三种，目前β-CD的应用范围最广。β-CD及其衍生物作为一种新型药物包合材料，具有增加药物的溶解度、提高药物稳定性和生物利用度、减小药物的不良气味和毒副作用，以及使药物缓释和改善剂型等优点。
CD的稳定性体现在药物的光稳、热稳和湿稳定性上，实验表明，VC经β-CD包合后，其光稳定性，热稳定性和湿稳定性均比按制备投料比所制得的混合物高[7]，包合物中CD与药物分子的比例对包合物及药物稳定性也有重要影响，因此何茹等在做鱼腥草挥发油β-环糊精包合物的时候，通过正交实验得到油:环糊精:水=1:8:80的时候，包合物得率最高[8]。另外，研究表明，包合物的形成会使体系烩值下降，故在较低温度下有利于包合物的形成和提高稳定性[8]。
3药物多晶型的转变
同一元素或化合物在不同条件下生成结构、形态、物性完全不同的晶体现象称为多晶现象。不同晶型的同一药物在溶解度、溶出速度、熔点、密度、硬度、外观以及生物有效性等方面有显著差异，从而影响药物的稳定性、生物利用度及疗效的发挥。研究了解药物的多晶现象及其性质，可保证药物在制备和贮存过程中的物理、化学性质，提高生物利用度，减少毒性，增进治疗效果，保证每批药物间的等效性，防止药物在制备或贮存中产生不良晶型而影响外观质量。
在稳定性方面，药物多晶型可分为稳定型、亚稳定型和不稳定型，药物的晶型会受环境的影响相互转变。稳定型具有熵值小、熔点高、化学稳定性好的优点，但溶出速率、溶解度小，生物利用度也差，不稳定型则相反，亚稳定型则介于稳定型和不稳定型之间[9]。因此，药物晶型因受物理性质和化学性质的影响，而导致稳定性的不同，故寻找优势晶型也是稳定药物的一种方法[10]。
鉴别药物晶型的方法有很多，常用的是X-射线衍射法、红外吸收光谱法，热分析法以及显微分析技术等[10,11]。
4薄膜包衣
簿膜包衣是一种新型的包衣技术，指在片芯外包上比较稳定的薄层高分子衣膜。薄膜包衣被广泛用于片剂、丸剂、颗粒剂，特别是对吸湿性强、易开裂、花斑的中药片剂更显示其优越性，薄膜包衣与包糖衣比较，有许多优点，如操作时间短，用料少，衣层薄，崩解吸收快，成本低可快速生产等。
目前，薄膜包衣工艺已进行水性包衣技术的研究，衣膜材料主要采取一些可溶解于碱性水溶液的带有羧酸基团的聚合物，如醋酸纤维素酞酸醋、经丙基纤维素酞酸醋等。另一种技术是胶粒分散包衣法，即以水为分散介质，聚合物以直径50nm~0.2μm的胶粒悬浮于水中，因其外观呈不透明的乳白色，故称作乳胶。
薄膜包衣可有效地控制药物的吸湿及挥发问题，减少溶出度，从而大大提高制剂的稳定性。现最常用的薄膜包衣材料是欧巴代，一般分为胃溶型和肠溶型两种。如美扑伪麻素片极易吸湿，使其变色析出，致使含量降低，采用胃溶型的欧巴代包簿膜衣后，大大提高了提高制剂的稳定性[12]。由于维生素C易氧化，故也可采用薄膜包衣，隔绝外界空气，延缓药物氧化，从而增加了稳定性[13]。
5冷冻干燥
随着多肽蛋白质类药物的不断涌现，可应用于临床的多肽、蛋白酶、激素、疫苗、细胞生长因子及单克隆抗体成为开发重点，因此保证其生物活性是重中之重。冷冻干燥技术的原理是将含水物料冷冻到冰点以下，使水转变为冰，然后在较高真空下将冰转变为蒸气而除去。冷冻干燥技术可以使干燥后的药物保持原来的化学组成和物理性质，有效成分损失极少且不易变形。
冷冻干燥技术满足了药物的稳定性对温度的要求，陆瑶华[14]曾就七叶皂苷钠在不同输液中的稳定性进行了研究，实验表明，温度比浓度对七叶皂苷钠溶液稳定性的影响大，故需要冷藏保存。虽然冷冻干燥有很多优点，但生产成本大，不易广泛使用。
6结论
目前常用于改善药物稳定性的方法有微囊化、环糊精包合、选择优势晶型、薄膜包衣、冷冻干燥等等，其中微囊化，环糊精包合，薄膜包衣运用最广泛，它们是通过将药物与外界空气的隔绝来达到稳定的目的，而选择优势晶型和冷冻干燥由于其操作复杂，成本高等缺点发展受到一定的限制。另外改善药物稳定性的方法还有很多，如用缓冲体系及辅料来稳定pH值、使用棕色瓶包装避免光降解反应等等，选择方法时关键在于根据药物的性质针对性的确定稳定方法，同时考虑成本低、操作简单等因素。
参考文献
[1]张兆旺.中药药剂学[M].北京，中国中医药出版社2003年1月第一版：513
[2]文香兰,董国力.影响药物制剂稳定性的因素及解决办法[J].中国当代医药.2010. 17(17):145.
[3]周松,陈腾.微囊化技术在药物研究中的应用[J].中国医药导报.2007.26(2):179-181.
[4]许钟炜.药物微囊化[J].中国药事,2003,17(3):196.
[5]王会娟,李馨儒,袁泉,等.番茄红素微囊的制备及稳定性考察[J].中国新药杂志.2004. 13(5): 411-413.
[6]金青,崔波,赵文英,等.维生素C微囊制备及稳定性研究[J].山东医药工业.1999. 18(6):13-15.
[7]冯淑华,李薇,张彦,等.维生素C-β-CD包合物对湿热和光的稳定性的研究[J].天津医科大学学报.2001.7(4):507-508.
[8]何茹,侯世祥,郭丹丹.鱼腥草挥发油β-环糊精包合物的制备工艺研究[J].中南药学.2005.3(6):331-333.
[9]罗毅.药物多晶型的稳定性研究进展[J].中国医药导报.2009.6(28):5-6.
[10]杜冠华,吕扬.固体化学药物的优势药物晶型[J].中国药学杂志.2010.45(1):5-10.
[11]郑丽莉.药物多晶型对药物质量的影响[J].中国药师.2008.11(3):347-349.
[12]王景坤,王文勇.美扑伪麻薄膜衣片与素片的稳定性对比研究[J].黑龙江医药.2001. 14(5): 354-355.
[13]胡绍渝,胡富强,吴散维.维生素包衣片的制备及稳定性试验[J].中国现代应用药学杂志. 1998.15(2):24-25.
[14]陆瑶华.七叶皂苷钠在不同输液中的稳定性研究[J].药学服务与研究.2005.5(4): 416-417.
