【www.zhangdahai.com--教育教学论文】
[中图分类号]R730.5 [文献标识码]A [文章编号]1672－4208(2010)19－0036－04 茶叶是世界各国广泛流行的三大饮料之一，茶的保健作用自古以来就有记载。流行病学提示饮茶对多种肿瘤具有预防和治疗作用。目前的研究认为，茶叶中的主要物质茶多酚对多种肿瘤形成具有预防作用。表没食子儿茶素没食子酸酯(epigal－loeateehin－3－gallate，EGCG)是绿茶中的主要茶多酚，约占其重量的50％～80％。EGCG具有广泛的生物学特性和药理效应，能够抑制多种肿瘤的形成和发生。本文综合近年来有关EGCG抗肿瘤的最新研究，认为其在抗机体多系统肿瘤中具有卓越价值。
1 EGCG抗肿瘤的机制
1.1诱导肿瘤细胞凋亡 目前的研究发现，EGCG可以抑制大肠癌LoVo细胞、胃癌MGC－803细胞和肝癌BEL－7402细胞的生长，同时诱导这些细胞的凋亡。Suganuma等报道在肿瘤细胞凋亡早期，EGCG即能促进促凋亡蛋白Bax寡聚化和去极化而达到抗肿瘤效果。Ghosh等证实，EGCG还能与抗凋亡蛋白Bcl－2和Bcl－XL结合诱导肿瘤细胞凋亡。EGCG上调p53蛋白表达和其15位丝氨酸磷酸化水平，使Bax／Bcl－2比值增大促进细胞凋亡；通过调节caspase蛋白活性，诱导NF－KB／P65亚基酶解，破坏其结构域，使其失去反式激活的功能，从而诱导细胞凋亡；Amin等通过实验证实EGCG经p53蛋白依赖的方式调节细胞诱导细胞凋亡或细胞周期阻滞而发挥其抑制肿瘤细胞的生长。前列腺癌LNCaP细胞的研究显示：EGCG通过使p53蛋白的稳定性增强并且上调p53蛋白表达从而使其下游蛋白p21WAFI和Bax活性增强，Bax、Bcl－2朝有利于肿瘤细胞凋亡的比例改变。Bcl－2家族成员的变化触发caspas－es家族成员的瀑布式反应，最终导致细胞凋亡。
1.2抑制肿瘤血管生成 血管生成是肿瘤恶性生长、浸润和和转移的基础，且与肿瘤的预后密切相关。EGCG能通过多种途径抑制肿瘤新生血管的形成。有研究表明EGCG能抑制VEGF与其受体结合，抑制肿瘤形成新生毛细血管。Shimizu等证实，VEGF介导的体外血管生成可以被VE钙粘素抗体抑制，同时也可以被EGCG抑制，并且呈现剂量依赖性。另外，EGCG也可以抑制AKT的活性，可能是EGCG抑制血管生成的机制之一。Sharmila等亦发现EGCG可以通过67层粘连蛋白(67LR)来降低人脐静脉上皮细胞(HUVECs)中VEGF的表达，从而发挥抗肿瘤血管生成的作用Ou等在实验中观察EGCG对内皮细胞株HU－VECs生长的抑制作用，结果显示，EGCG可明显地抑制HUVECs细胞的增殖并且促使细胞的凋亡，主要通过细胞内线粒体的去极化作用及Casepase－3的活化，认为内皮细胞凋亡是EGCG抑制血管生成的作用之一。在体外血管生成模型中显示，茶多酚的4种单体(EC、ECG、EGC、EGCG)对实性血管生成有抑制作用，但在VEGF体结合实验中，只有EGCG可以阻断VEGF与其受体的结合。
1.3对细胞信号传导通路的影响 研究显示，EGCG能抑制酪氨酸蛋白激酶(PTK)对EGF－R，PDGF－R和FGF－R的作用，从而阻断细胞外生长因子与其相应受体的结合，阻断其生长信息的传递。EGCG通过阻断VEGF信号通路和抑制MAPK通路，诱导细胞凋亡；产生应激信号，损伤线粒体，活化活性氧产物(reactive oxygen spe－oies，ROS)介导的JNK通路，诱导细胞凋亡；抑制EGF－R、HER2的活性及多条下游信号通路。另有研究者发现，EGCG能降低小鼠IGF－I水平，并显著增加IGF结合蛋白－3(IGFBP－3)，EGCG作用IGF－I信号通路可能成为EGCG预防和治疗肿瘤的有效方法。
1.4抑制酶活性 EGCG除抑制PTK的活性，发挥其抑制细胞生长的作用，还可调节体内一些与癌变有关的酶如鸟氨酸脱梭酶(ODC)、氧化物岐化酶(SOD)、谷胱甘肽－S－转移酶(GST)等的活性，从而抑制癌基因的表达。恶性肿瘤的侵袭和转移需要尿激酶等蛋白水解酶参与，EGCG可与尿激酶相互作用，干扰尿激酶与底物结合，从而抑制酶的活性，降低肿瘤的侵袭和转移。恶性肿瘤的进展与金属基质蛋白酶(MMP)家族有关，其中MMP－2和MMP－9在肿瘤侵袭和转移中发挥重要作用。Adhami等给前列腺转基因腺癌(TRAMP)小鼠口服茶多酚后发现MMP－2和MMP－9的活性明显抑制。有人在体外内皮细胞血管生成实验中观察到EGCG可以抑制内皮细胞在基质培养基中迁移，导致金属蛋白酶的水平明显降低。Bedetch等证实EGCG可有效抑制端粒酶的活性。
1.5诱导肿瘤细胞周期阻 滞研究发现EGCG可阻滞肿瘤细胞于GO／G1期，而发挥其抑制瘤细胞生长的作用。NihM等在黑色瘤的实验研究中证实EGCG可上调细胞周期蛋白抑制分子p21Cipl和p27Kipl，降低细胞周期素D1的水平，导致细胞停留在G1期。Sen等在人乳腺癌细胞株MDA－MB－231和人肺癌细胞株PC－9中证实，EGCG则可使细胞周期阻滞于G2期，并诱导细胞凋亡。近年来，也有文献报告EGCG对U937白血病细胞的细胞周期分布无明显影响。
2 EGCG抗各系统肿瘤的作用
2.1抗消化系统肿瘤 Dann等发现EGCG能抑制人子宫内膜癌细胞中VEGF的表达，同时在裸鼠肿瘤模型中证实，EGCG可抑制肿瘤生长和血管生成，与对照组比较内皮细胞增殖被抑制10倍。EGCG可以抑制胃癌细胞株SGC－7901中VEGF的表达，对接种了SGC－7901肿瘤细胞的裸鼠皮下注射EGCG，与对照组相比微血管密度降低38.2％。国内学者在研究EGCG对人胃癌细胞株BGC823、SGC7901、AGS、HGC27、MKN45、MKN28和人结肠癌细胞株SWlll6、LoVo的抗癌作用时发现，EGCG对这8株消化道肿瘤细胞生长均具有剂量依赖性抑制作用。MasaIlito等研究发现EGCG优先抑制结肠癌Caco2、HCT116、HT29、SW480、SW837细胞而非正常胎儿结肠细胞的生长，与表皮生长因子EGFR和HER2蛋白的磷酸化水平降低有关。
2.2抗呼吸系统肿瘤 陈清勇等检测EGCG辅助治疗45例肺癌患者和30名正常人外周血Th1、Th2细胞因子以及化疗后肺癌患者外周血中Th1、Th2细胞因子的表达，观察EGCG对Th1、Th2细胞因子的调节作用，结果显示茶多酚组与单纯化疗组比较，Th1型细胞水平增高，Th2型细胞水平下降。PaPa等发现，绿茶中的EGCG可以改变巨噬细胞对嗜肺军团菌的免疫应答，增加TNF－a和IFN－γ的分泌，从而上调巨噬细胞的免疫活性。Sadava等通过研究发现EGCG对耐药的肺癌细胞株SCLC具有杀伤作用，与药物敏感的肺癌细胞株相比，EGCO对两者的杀伤作用相似，从而为耐药性肺癌的治疗研究提供了一条新的策略。
2.3抗生殖系统肿瘤Kok等观察到EGCG抑制乳腺癌细胞MDA－MB231分泌VEGF多肽分子，通过检测c－fos和c－jun RNA表达水平发现，EGCG抑制VEGF的分泌是通过抑制GF基因启动子的活化来完成的，并且对裸鼠移植瘤的血管生成有抑制作用。Smart等发现EGCG可抑制乳腺癌细胞NF639中HER－2／neu信号传导途径，降低NF－KB的水平及活性，从而抑制肿瘤细胞的增生。Eddy等发现，EGCG对HER－2诱导的人乳腺癌细胞株BT474及从病人胸膜腔积液中获得的人乳腺癌细胞gMT－1这两株乳腺癌细胞均呈剂量依赖性杀伤作用。Francesca等通过实验发现EGCG对卵巢癌细胞株HEY和OVCA 433的生长亦有抑制作用。Albrecht等发现EGCG可以杀伤前列腺癌细胞株PC－3，且呈浓度依赖性，IC50为39.0uM，但对正常的前列腺上皮细胞则无杀伤作用。
2.4抗造血系统肿瘤 Ghosh等用EGCG处理慢性淋巴细胞白血病B细胞(CLLB eeHa)后发现VEGF受体(VEGF－R1、VEGF－R2)磷酸化受到抑制，从而阻断CLLB细胞通过自分泌途径刺激增殖，导致肿瘤细胞死亡。研究表明EGCG能与Fas结合，启动Fas介导的凋亡过程，活化caspases－8，从而诱导人单核细胞白血病U937凋亡。
3 展望
综上所述，大量的体内外研究证实EGCG对人体多种肿瘤细胞生长均有一定的抑制作用。目前EGCG的抗癌作用主要是通过细胞培养及动物实验来证实，但有研究表明，口服EGCG后体内利用度较低，一定程度上可能限制其临床应用，而EGCG与其他药物联合应用可提高抗癌效果。因此，怎样提高EGcG在体内的生物利用度，改善其预防和治疗肿瘤的效率，是我们科研工作者下一步应该做的。
