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[中图分类号]Q75 [文献标识码]A [文章编号]1672－4208(2010)19－0042－03 P53的大多数生理功能可归因于其作为一种转录因子和DNA损害的反应因子。P53靶基因有两种选择性的下游区作用：一是中止细胞周期，允许DNA被修复；二是如果修复不成功的话他们就过度地被刺激从而导致凋亡，也就是程序性的细胞死亡。P53选择不同的结果在肿瘤领域是个重要的问题。在正常细胞中，DNA损伤开始于涉及一些酶的信号网络，像靶基因的转录后修饰，如等的多位点修饰。普遍认为转录后翻译影响和操纵P53的活性，从而显现P53应答的生理功能。最近研究发现，蛋白质精氨酸甲基转移酶(protein arginine methyltransferase，PRMTs)中的PRMT5可使P53蛋白精氨酸残基发生甲基化，从而重新调控P53蛋白的功能。
1 P53蛋白精氨酸甲基化的位点及酶
目前发现蛋白质精氨酸甲基转移酶PRMT5能介导P53蛋白精氨酸甲基化而调节P53活性功能。甲基化位点分别为Arg333、Arg335、Arg337。
2 P53蛋白磷酸化、赖氨酸甲基化
P53蛋白磷酸化修饰是最早被发现的，主要是因为许多蛋白激酶活性对DNA适应有意义，像ATM／ATR和chk1／2。磷酸化修饰后从而影响P53的功能，正如蛋白质的稳定性和与Mdm2结合性，在调节P53应答时达高潮。尽管如此，变异出现在基因敲入小鼠体内，而这些大多数变异位点展现出相当温和的表型，而且在达到一定水平时暗示已经存在，他们在恶性肿瘤中自然突变也很少发生。随着激酶的功能、性质的细分，已经肯定的是P53的赖氨酸靶位分布在C－端区域。鉴定它们许多是从本质上通过修饰组蛋白的能力而获得的，像组蛋白乙酰转移酶(包括P300／CBP，DCAF，TLP60)和组蛋白甲基转移酶(包括Set7／9，Set8，Smyd2)，与某些P53磷酸化不同的是赖氨酸修饰已经可以改变P53功能。因此相互作用修饰类型差异在P53中已经证实，例如，通过Set7／9介导的P53赖氨酸甲基化，通过TIP60介导的K120抑制乙酰化，这些反过来加强P53的稳定性、核定位及P53靶基因的上调。相反地，通过Smyd2介导的P53 K370赖氨酸甲基化，Set8介导的P53 K382甲基化，从而抑制P53转录活性。通过LSD，介导的去甲基化而阻止P53共.同激活物53BP1。正如上面所说，也就表明了在P53的差异修饰下，存在着一种动态相互作用和相互抑制。
3 P53蛋白的基因调控
P53的基因调控机制的重要线索是通过在患者的基因突变位点上得以显现的，这些主要区域发生在P53DNA结合区，其几乎占据了P53蛋白的中央部分1／3。已经明确一旦DNA结合区功能丧失，那么P53作为抑癌基因的作用也丧失。尽管如此，P53有许多另外的个别功能区：两个氨基末端转录激活区，和在羧基端有几个区域，其中包括和输入、输出信号、一个四聚体化区域和一个不确定的调控区(PTMs)。有趣的是，P53也充满了翻译后修饰，也就是化学集团共价修饰，从而完全地或部分地改变其功能。磷酸化是在P53的基因调控机制中第一个明确的PTMs，主要原因是DNA损伤后的关键信号通路应答，这些就包括ATM和ATR激酶，从而导致P53磷酸化。值得注意的是，大多数磷酸化位点在N端和C端区域，而不是在DNA损伤区域，而且调整P53功能的程度也不是二元的开或关的形式。在最近的几十年来，共价修饰已经逐渐清晰，P53不仅是通过磷酸化，而且是通过广泛的赖氨酸乙酰化和甲基化来实现其功能的。的确，除了组蛋白，一致认为P53是PT-Ms最普通的蛋白底物。
4 精氨酸甲基化程序调节
精氨酸甲基化调节程序包括RNA转录后加工，组蛋白H3／H4和hnRNP甲基化转录校正和延伸期间，而且MRE11的核酸外切酶活性也影响。到目前为止，有11种哺乳动物蛋白质精氨酸甲基转移酶已经确定。PRMT催化甲基转录从S－甲硫氨酸到精氨酸侧链的胍基氮中，PRMT5和PRMT7是2型PRMTs，其可以催化对称的双甲基精氨酸形成；相反地，1型PRMTs酶是可以导致不对称的双甲基精氨酸产生。尽管PRMT.和PRMT4已经证实其是P53的共同激活物，也促进P53依赖的转录。
5 P53蛋白精氨酸甲基化结构特点
P53从来没有被认为是可以精氨酸甲基化的，还有救是更进一步提出精氨酸甲基化位点和相关的酶。然而仅知道的是P53蛋白与RNA相互作用，惊喜的是，许多转录因子和组蛋白是精氨酸甲基化底物，在Jansson等的报道中确定了PRMTs是一个P53精氨酸甲基化酶，介绍了一个P53辅助因子名为“Strap”，其为一个舌形夹环结构。他们先前就发现Strap与另外一个辅助因子名为“JMY”共同协作促进P53和组蛋白乙酰转移酶CBP／P300，从而形成一个复合共同因子，即P300、Strap、JMY。P53在DNA损伤应答中，Strap在ATM和chk2激酶的共同作用下而磷酸化，从而影响P53的结构功能转变。允许Strap遭受蛋白质稳定作用和核内聚集，也联合P300和JMY。为寻求一种新的共同因子通过表现蛋白特性从而调节P53活性。鉴于PRMT5和Strap的研究发现，PRML在DNA损伤应答过程中发挥相互作用，PRML的这种补充调节对P53三个精氨酸残基甲基化Arg333、Arg335、Arg337起到关键作用，DNA损伤应答过程中P53在寡聚化区出现精氨酸甲基化，并且在细胞中缺失或者减少，那么PRMT5的活性将是丧失的。
6 PRMT5是P53的辅助因子
P53经历精氨酸甲基化，并且显示精氨酸甲基化能够影响P53应答输出。P53甲基化反映了PRMT5的补充作用是通过它的相互作用才显现的，其与Strap和继后元件进入DNA损伤应答调节P300和JMY基因激活物。PRMT5介导的广泛精氨酸甲基化，是在P53应答中根据其他的大量旁路衍生而来的。因此，异位的PRMT5增强P53依赖的细胞周期阻滞，反之，减少PRMT5的量会促进凋亡，这就暗示了PRMT5影响DNA损伤应答输出。P53KKK突变体衍生物，缺乏精氨酸甲基化，不能导致G1期阻滞，而是保持凋亡活性，而且P53促进其特异性结合，改变在PRMT5缺乏的细胞中。当PRMT5严重缺乏时，P53的结合活性和转录活性就下降。也就是，PRMT5通过P53精氨酸甲基化影响了P53基因特异性，从而去影响P53应答输出。
7 P53精氨酸甲基化意义
DNA损伤诱导P53精氨酸甲基化影响P53应答的生物化学特性和功能输出。精氨酸甲基化参与其他翻译后修饰从而调节P53功能，间接促进P53甲基化使细胞周期陷于停滞，而不是细胞凋亡。那么我们可以抑制PRMT5，通过细胞周期阻滞，可能为敏感肿瘤细胞做化疗和放疗提供了一个原理。
8 问题与展望
抑癌基因是重要的监视蛋白，防护未被抑制的细胞增殖，而这种细胞增殖是有利于机体的。P53在人类细胞中是一种关键的抑癌基因，像在大多数种类癌中有许多突变的P53基因。正因为P53在人类健康中的关键作用，对于P53是怎样发挥作用的，以及是怎样被调节的，已经在逐步探索，像磷酸化、乙酰化、甲基化、泛素化。P53赖氨酸甲基化机制研究已逐渐明了，而P53精氨酸甲基化将是另一个研究性热点。迄今发现11种蛋白质具有PRMTs活性，目前仅发现1种PRMT5能够甲基化P53蛋白精氨酸残基，可能还有一些蛋白质精氨酸甲基转移酶有待进一步证实。另外，也没有报道指出P53蛋白精氨酸去甲基化酶。但是我们可以设想一下：组蛋白精氨酸甲基化调节转录，包括P53介导的转录。通过PRMT5在P53甲基化和组蛋白甲基化是否存在串扰，P53乙酰化需要组蛋白乙酰化，是否用同样的方法推理，P53精氨酸甲基化可能调节组蛋白精氨酸甲基化。不过我们相信随着对“P53密码”更深入的研究，P53蛋白的稳定性和转录活性会得到更加精确的调节。
