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【摘要】 肿瘤标志物(tumour marker,TM)即肿瘤产生的可以反映肿瘤自身存在的化学物质,本文综述一下肿瘤标志物在肺癌的早期诊断、反映病程、指导治疗、评估疗效、监测复发或转移以及提示预后等方面所起的重要作用。
【关键词】肺癌;肿瘤标志物;诊断和治疗;临床价值
1 肺癌
肺癌是当今世界最常见的恶性肿瘤之一。1999年由世界卫生组织(WHO)提出的肺癌的分类标准:即分为鳞状细胞癌、腺癌、腺鳞癌、大细胞癌、肉瘤样癌和小细胞肺癌(SCLC)6个基本类型。因为小细胞肺癌的治疗和预后与其他类型的肺癌有显著的不同,所以临床上将肺癌又分为小细胞肺癌(small cell lung cancer,SCLC)和非小细胞肺癌(non small cell lung cancer,NSCLC)2大类。其中NSCLC是指除SCLC外的其他所有类型,约占肺癌的70%~85%。
由于肺癌起病隐匿,患者出现症状时多为晚期,预后较差,总的5年生存率不超过15%。但在早期诊断的肺癌患者中,手术治疗的预后较中晚期肺癌明显改善,其生存率可达70%[1]。临床上传统的诊断方法如胸片、支气管镜、痰细胞学检查等方法,缺乏足够的特异性和敏感性,大多数肺癌患者确诊时已为晚期。因此,临床上急需一种能够早期诊断肺癌的方法。
近年来,肿瘤标志物(tumor marker,TM)的研究十分活跃。肿瘤标志物具有高效、高灵敏、方便、标本易获取及创伤小等优点,因此检测、筛选及鉴定肿瘤标志物一直是肺癌早期诊断研究的重点。它们在肺癌的早期诊断、反映病程、指导治疗、评估疗效、监测复发或转移以及提示预后等方面起着重要作用。
2 血清肿瘤标志物
1978年,在美国NCI召开人类免疫及肿瘤免疫诊断大会期间Herberman首次提出了肿瘤标志物(tumour marker,TM)这一概念:即肿瘤产生的可以反映肿瘤自身存在的化学物质。此后越来越多地有价值的肿瘤标志物不断的被发现,肿瘤标志物的认识也逐步地深入,范围也逐步地扩大。即在癌变的发生和增殖过程中,由肿瘤细胞产生、分泌,直接释放到细胞组织成分,并以抗原、酶、激素或代谢产物的形式存在于肿瘤细胞内或宿主体液中的可以反映肿瘤自身存在的一类物质都可称为肿瘤标志物。它们或不存在于正常成人组织而仅见于胚胎组织,或在肿瘤组织中的含量大大超过在正常组织里的含量,它们的存在或量变可以反映出肿瘤的性质、肿瘤组织的发生、细胞的分化、细胞的功能,也可以对肿瘤的诊断、分类、预后判断以及治疗提供指导[2,3]。
肿瘤标志物对肺癌诊断的价值已经受到广泛的重视,目前尚未发现肺癌特异性抗原,用于检测的肺癌标志物均为肿瘤相关物质。目前,比较有代表意义的肺癌肿瘤标志物主要可以分为以下几类[4-6]:①胚胎抗原:如癌胚抗原(carcinoembryonic antigen,CEA);②糖蛋白类抗原:主要有糖类抗原19.9(carbohydrate antigen 19.9,CA19.9)、糖类抗原125(carbohydrate antigen 125,CA125)、糖类抗原15-3(carbohydrate antigen15-3,CA15-3)、鳞状细胞抗原(squamous cell carcinoma antigen,SCC-Ag)等;③角蛋白类抗原:包括细胞角蛋白19片段抗原(cytokeratin fragment antigen 21-1,CYFRA21-1)、组织多肽特异性抗原(tissue polypeptide specific antigen,TPS)等。④酶类抗原:主要包括同工酶类,如胃泌素释放肽前体(pro-gastring peptide,ProGRP)、神经元烯醇化酶(neuron specific endolase,NSE)、乳酸脱氢酶(lactic dehydrogenase,LDH)、谷胱甘肽转换酶(glutathione stransferase,GST)、基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinases,MMPs)、肿瘤M2型丙酮酸激酶(Tumor M2 pyruvate kinase,TUM2-PK)等[7]。现将各肿瘤标志物及其临床价值综述如下。
2.1 胚胎抗原
2.1.1 癌胚抗原(CEA) CEA在肺癌患者血清中的水平明显要高于正常人和良性肺病组患者[8],其中腺癌阳性率最高,达70%以上,明显高于鳞癌;非小细胞肺癌明显高于小细胞肺癌,并且TNM分期越高,血清CEA水平越高。在肺癌引起的胸腔积液中,CEA的阳性率高达75%。一般认为,在多种用作肺癌疗效评定和复发监测的肿瘤标志物中,以癌胚抗原最为有效。用癌胚抗原作随访指标,可对50%~60%术后复发或化疗后再度恶化的病例作出有效预报,而这种预报要比影像诊断手段早4周左右的时间。当发现在正常值以上3倍时,将预示可能有全身转移。对于肺癌手术的患者,在术后可有短期CEA升高,一般会在2个月左右下降恢复,如长期不下降或继续升高,应当考虑有转移的可能。因其特异性较低,一般多与其他的肿瘤标志物联合检测才能提高对肺癌的确诊率。
2.2 糖蛋白类抗原
2.2.1 鳞癌相关抗原(SCC-Ag) SCC-Ag是肺鳞癌较特异的标志物,肺鳞癌患者中 SCC-Ag 阳性率为 40%~60%,而其他类型肺癌时阳性率不足30%,尽管SCC-Ag的敏感性要低于CEA,但特异性比较高。另外,SCC-Ag在血清半衰期很短,在肺癌根治术后该抗原将在72 h内即转阴,术后复发或转移时再度升高,并早于临床发现。因此,SCC-Ag在监测肺癌治疗效果有较大价值。SCC-Ag升高还可见于子宫颈癌、卵巢癌、子宫癌、食管癌等恶性肿瘤及肝炎、肝硬化、肺炎、结核、肾功能衰竭等疾病。
2.2.2 糖类抗原(CA) 主要有CA19.9、CA15-3、CA125、CA50等。
CA125:肺癌患者血清CA125有较高的阳性率,其敏感性为30%~61%,特异性为34%~67%。CA125浓度的测定可提示肺癌患者的预后,几乎所有CA125浓度水平升高患者均为肺癌晚期,其生存期较CA125水平正常者明显缩短。
CA19.9及CA50检测肺癌的敏感性为44%~51%,特异性为67%~69%。治疗前CA19.9与病期呈正相关,但与预后无关,治疗后约有1/5的患者CA19.9下降。有远处转移的肺癌患者,其血清CA50高于无转移者。CA15-3存在于多种腺癌内。
2.3 角蛋白类抗原
2.3.1 细胞角蛋白19片段(CYFRA21-1) CYFRA21-1又称细胞角质,CYFRA21-1存在于肺癌、食管癌等上皮起源的肿瘤细胞的细胞质中,它是癌细胞分化过程中产生的细胞角质蛋白19(CK19)的片段。CYFRA21-1对鳞癌的敏感性(76.5%)较腺癌(47.8%)和小细胞肺癌(42.1%)显著高,对鳞癌Ⅰ-Ⅳ期患者的敏感性分别为60.0%,88.8%,80.0%,100%,应用CYFRA21-1和CEA联合检测NSCLC,其敏感性及准确性高达75.4%及78.1%[9]。因此认为,CYFRA21-1是目前检测肺鳞癌的首选TM[10],且其血清浓度高低与鳞癌分期有关。
2.3.2 组织多肽抗原(TPA) 血清TPA在各种组织类型的肺癌患者体内均增高,无明显组织特异性。一些研究提示,TPA诊断肺癌的敏感性与CYFRA21-1相当,阳性率约61%,将110 U/L作为PTA临界值时其诊断肺癌的特异性约为95%。
2.3.3 组织多肽特异性抗原(TPS) NSCLC患者血清中TPS检测的敏感性为36%,特异性为90%。在伴淋巴结转移的NSCLC患者及在化疗中病情仍进展患者,血清中TPS明显增高。
2.4 酶类抗原
2.4.1 神经元特异性烯醇化酶(NSE) 小细胞肺癌(SCLC)因具有神经内分泌细胞和APUD细胞的特征,可高频度地产生NSE,比其他肺癌和正常对照高5~10倍以上。目前,NSE已被公认为SCLC的最有价值的TM之一,它的敏感性可达40%~70%,特异性可达65%~80%,被广泛用于肺癌的诊断和治疗后随访监测。研究发现,肺癌患者血清烯醇化酶浓度大于10 μg/L者可见于70%小细胞肺癌患者,而在非小细胞肺癌患者中不足20%。
2.4.2 谷胱甘肽S转移酶-π(GST-π) 作为一种新的NSCLC肿瘤标志物,认为其敏感性高于CEA,SCC及NSE,对鳞癌和腺癌表达的阳性率分别为94%和70.5%,并认为其治疗前血清浓度水平能作为预测对含铂联合治疗方案化疗反应的一项参考指标。[9]
2.4.3 胃泌素释放肽前体(RroGRP) 胃泌素释放肽前体(ProGRP)是SCLC的自主生长因子,多数SCLC可产生pro GRP。特别是对局限期(LD)SCLC诊断准确性优于NSE,能在一定程度上提高SCLC早期诊断水平,对监测病情、评估疗效、推测预后亦有较高价值。
2.4.4 肿瘤M2型丙酮酸激酶(TUM2-PK) 在NSCLC中,M2-PK敏感性高达65%,高于CYFRA(58%)、CEA(42%),其浓度与肺癌的组织学类型无关,但与肺癌分期明显相关,但其特异性较低。
从组织学分类来看,ProGRP对SCLC最敏感,CEA对腺癌最敏感,CYFRA 21-1对鳞癌最敏感。ProGRP和NSE联合应用于SCLC时,阳性率可达88%,CEA与CYFRA联合应用于NSCLC阳性率可达82%。初步研究表明,ProGRP是检测SCLC最敏感的标志物,ProGRP可与NSE联合监测SCLC的疗效。
2.5 其他肿瘤标志物
2.5.1 铁蛋白(Ferritin)血清铁蛋白不是一种特异性的肿瘤标志物,但对检测肺癌病情的演变,肿瘤的消长、复发和转移仍有一定的临床价值。铁蛋白还可作为鉴别胸腹水良性或恶性的良好指标。
2.5.2 β2微球蛋白 β2微球蛋白(β2 MG)β2 MG对鳞癌、腺癌、SCLC等敏感性分别为70%、100.0%、76.5%;而特异性均为92.0%;阳性率分别为20%、50%、35.3%[11]。
2.6 肿瘤基因标志物 包括癌基因、抑癌基因及其产物,可为肺癌的早期诊断及病情检测提供依据。
3 前景
肿瘤标志物的检测,对肺癌的早期诊断、组织学分型、临床分期、预后判断和疗效监测具有重要应用价值。理想的肿瘤标志物应具有:敏感性高、特异性好、半衰期短、准确性高等特点。尽管现在有许多肿瘤标志物不断被发现、研究和应用,但由于肺癌组织病理的多样性、同种病理肿瘤细胞的异质性和肿瘤生物学行为的复杂性,迄今为止仍未发现一种特异性、敏感性均十分理想的肿瘤标志物,单项指标的检测仍有一定局限性。因此,今后的研究方向之一是探索新的可实际应用于临床诊断和治疗的灵敏、特异的肺癌肿瘤标志物。此外,对多种肿瘤标志物联合检测也不失为一种能有效提高肺癌检出率的手段。
总之,随着肺癌分子病理学研究的不断深入,以及随之发现的更多更具有特异性和敏感性的肺癌标志物,再结合蛋白质芯片技术将有可能使肺癌的临床诊断提高到一个新的水平,以期在更早的第一时间内检测到患者病理状态,为及早治疗、治愈打下良好的基础,提高患者的存活率、存活期和生存质量。希望在未来的不久达到降低肺癌的发病率及病死率的最终目标。
参 考 文 献
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