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【关键词】 不明原因发热;诊治 不明原因的发热(fever of unkown origin,FUO)在临床较为常见,因其病因复杂、表现迥异,就诊时缺乏典型的症状和体征,而仅以发热为主诉,故许多不明原因发热病例难以确诊。有的虽经多种检查及长期密切观察,仍不能确诊,以致延误治疗。现结合文献对长期原因不明发热的病因、诊治的一些进展做如下介绍。
1 定义
1961年Petersdorf 和Beeson[1] 提出把发热持续3周以上,体温超过38.3℃,(101�)且住院一周未能确诊者定义为FUO。1992年Kanzanjian 和 Petersdorf把原有的诊断标准除去“住院1周未能确诊”这一条。1999年全国发热性疾病的研讨会将FUO定义为:发热持续3周以上,经详细询问病史、体格检查和常规实验室检查仍不能明确诊断者 [2]。不明原因发热虽不是独立的疾病,但诊断不明原因发热必须符合上述标准,并排除人为性发热 。同时应将发热原因待查与不明原因发热区别开来,发热原因待查是临床习惯用语,是指接诊后尚未进行仔细的检查或检查结果尚未出来,无确切定义。
2 病因
不明原因的长期发热病因繁多,据报道超过200种[3],大致可概括为四大类:感染性疾病、肿瘤性疾病、结缔组织-血管性疾病、其他。在国内不明原因发热的病因以感染、肿瘤、结缔组织-血管性疾病占前3位[4-7]。①感染性疾病是不明原因发热的第一位原因,可高达 30%～60%[8],其中以细菌引起的感染性不明原因发热居多[9],病毒次之,真菌、寄生虫均可引起感染性不明原因发热。不同地区由于地理、气候及卫生习惯等的差异可造成感染性疾病的发病率不同。在FUO感染性病因中,肺部感染、胆道系统感染、泌尿系感染、心内膜炎是较常见的原因。由于大部分感染性疾病患者的临床表现不典型,病原不明确,感染部位不确定,多数病例漏诊。近年来病毒感染有增多趋势,这可能有多方面原因:免疫力低下人群增多,如老人、肿瘤、变态反应性疾病等,另外与发热患者常做病毒检测有关。结核病亦有增多趋势[10],尤其是老年人,临床表象多种多样,很不典型,特别是肺外淋巴结核如深部淋巴结结核、肝结核、脾结核、泌尿生殖系统结核、脊柱结核临床表现复杂,在长期不明原因发热中占相当比重;②肿瘤性疾病约占不明原因发热的11.9%~31%左右[11],为第二位,其中以血液系统肿瘤为多数[12-13],淋巴瘤所占比例最高,多发性骨髓瘤和白血病较少见。实体瘤近年所占比例有所下降,这主要是由于CT、MRI等影像技术广泛应用于临床,大部分实质性肿瘤均可以在就诊后通过检查确诊,而血液淋巴系统肿瘤较隐匿。在实体瘤中肾细胞癌是最常见的引起FUO的原因,较少见的是肝细胞癌、结肠和胃肠道、肺和乳腺的肿瘤。③结缔组织-血管性疾病引起的发热占14.6%～22.6%[11]。90年代前FUO的病种构成比例中结缔组织-血管性疾病占第三位,90年代后,由于实验室技术的进步其引起的发热所占比例有上升趋势,有文献报道已超过肿瘤[14,15]。其中成人Still病和系统性红斑狼疮是FUO的重要病因。在疾病的早期患者往往缺乏特异性的表现,难以明确诊断, 尤其是成人Still 病, 血清免疫学指标阴性, 应在反复进行骨髓穿刺、活检和淋巴结活检后, 排除淋巴瘤、败血症等才可确诊。
除上述3 大类疾病外,药物热也是FUO的一个较常见病因,肝硬化和各种肝炎也是FUO的潜在原因,甲亢和甲状腺炎也能表现为FUO。深静脉血栓形成,是FUO的较为罕见的原因。周期热,例如家族性地中海热也是罕见的,且发生在特殊的人群中。FUO的疾病谱可随不同年代、不同地区而变化[16],许多疾病以前曾称为FUO现在已不在FUO的范围之内了。国外FUO感染性疾病、肿瘤性疾病相对较少,而非感染性炎症疾病和诊断不明的相对较多。随诊诊疗仪器的不断更新,诊断思路的不断拓宽以及患者依从性的增加,FUO的确诊率得到了很大提高。但仍约有10%的不明原因发热患者虽经积极检查仍不能找到病因[17-20]。
3 诊断
正确的诊断是治疗的基础,首先根据标准确定FUO,然后再进行病因诊断。由于患者的临床表现不典型、医师对某些少见疾病认识不足、某些疾病病灶隐蔽,不易为常规检查手段所发现以及不适当的治疗措施干扰了疾病固有的表现规律等原因使得FUO难以明确诊断。下面就FUO的诊断方法做一般总结,为临床工作提供帮助:
3.1 详细了解病史 ①发热史:包括发热起始时间、持续时间、热型、热度。许多发热性疾病具有特殊的热型,稽留热多见于伤寒,弛张热多为活动性肺结核及败血症。热程的长短也有诊断意义,感染性疾病的热程短,有乏力、寒战等中毒症状,肿瘤性疾病的热程中等,呈渐进性消瘦、衰竭等表现,结缔组织病的热程长,无毒血症症状,发热与缓解交替出现。目前由于抗生素、退热药物的滥用,能为确诊提供重要线索的热型已不多见,但热程仍可以为某些疾病的诊断提供参考依据;②伴随症状或体征:如寒战、皮疹、关节痛、是否有淋巴结肿大等。寒战以细菌性感染及疟疾最为常见,而结核病、立克次体感染、结缔组织病较少见。风湿热、恙虫病可在特定部位出现典型皮疹;③疾病史:如有无结核病、免疫功能低下等相关性疾病。注意过去炎症史尤为重要,曾有一组病例中9例由腹腔内脓肿所致FUO患者中,有8例有克隆病或胆囊炎或阑尾炎发作史[21];④疫区、牧区定居或旅游史,动物接触史等。对从结核、疟疾的高发区来的患者要高度注意这些疾病,与宠物、动物接触的患者应注意人畜共患疾病;⑤其他:如手术史、用药史、冶游史、家族史等。特殊的主诉并非都有帮助,仅约一半的患者腹部主诉和约1/4患者中枢神经系统主诉在相应部位有病变[22]。
3.2 详细的体格检查 进行全面的体格检查,包括体温、脉搏、血压等,并应重点检查皮肤、黏膜有无皮疹、瘀点、瘀斑,肝脾淋巴结是否肿大,这些对查清发热的原因均有重要的参考价值。脉搏与呼吸一般随体温的升高而加速,但伤寒与某些病毒性传染病就常出现相对缓脉。淋巴结肿大者多见于结核病、急性白血病、淋巴瘤、恶性组织细胞病、癌症转移等。脾肿大者,应该想到伤寒、病毒性肝炎、亚急性细菌性心内膜炎、布氏杆菌病淋巴瘤、白血病的可能。肾区叩痛、压痛者应注意肾盂肾炎、肾周围炎。肛门指检应作为常规,年老患者肛门指检可发现前列腺脓肿。常规体格检查难以发现诊断线索,这时应全面细致、反复检查,尤其重视新出现的、一过性的体征。
3.3 辅助检查 由于FUO病因庞杂,不可能为FUO诊断列一个辅助检查的目录。首先是常规检查,进行初步的判断,如血常规、血沉、CRP、血培养,多部位影像学检查,进行血清学各种自身免疫指标检查。在不正常的常规实验室检查结果及临床检查所提供的线索的基础上行进一步检查。如对发现血液系统异常者进行多部位骨髓穿刺,肿大淋巴结的活检,皮肤、肌肉、浅表部位包块活检,心包、胸腔、腹腔、关节腔积液、脑脊液穿刺。有些检查需多次重复,不可一两次检查结果阴性就放弃进一步检查,尤其是血液培养和骨髓穿刺[23]。对于怀疑感染而感染部位未明确的患者,应积极针对有可能发生感染的部位取细菌培养,如气管镜取痰培养、十二指肠引流液培养、脑脊液培养等。由于FUO患者前期大量抗生素使用,病原体培养阳性率低。故在行病原体培养时,应使用可中和抗生素的培养液[24]。
在诊断过程中,详细询问病史,仔细全面反复的体格检查是诊断FUO的最基本手段。大多数FUO是由于常见病的非典型表现而不是罕见病引起。由于感染性疾病最常见,所以遇到FUO时可以先从感染性疾病入手进行诊断,在此基础上排除肿瘤性疾病、结缔组织病。尽可能获得病原学、免疫学、病理学依据,必要时应给予微创和有创检查,包括手术探查以获得明确的诊断依据。很多人对手术探查有很多顾虑,但手术探查有助于FUO疾病的诊断,而且相对来说仍是安全、适宜、准确的方法,能明显提高FUO疾病诊断的阳性率[25]。例如对于脾肿大的FUO患者,诊断性脾切除术结合病理学检查对确诊具有较大意义[26]。当在临床工作中不能用常见病、多发病解释时,尤其是用常规检查及治疗不能治愈时,应考虑罕见病、甚至是新出现的传染病的诊断。不明原因发热患者目前尚无一套公认的常规检查流程,应在反复细致地询问病史,全面系统查体,综合评价实验室资料的基础上,遵循“个体化医疗”原则尽早明确病因。长期的随诊对于及时的发现和纠正误诊有着重要的作用。
4 治疗
在FUO患者经过检查获得明确临床诊断后,可以针对病因治疗,但在病因未明前,合理的处理是必须的。对高度怀疑为感染性疾病或急性高热患者,在进行了必要的检查和采取各种培养标本后,可以根据初步临床诊断予经验性抗菌治疗[27]。糖皮质激素可干扰疾病固有的热型、加重原有感染、诱发二重感染,造成诊断和治疗的难度,因此不主张对于FUO患者在诊断未明的情况下使用[28],除非高度怀疑变态反应性疾病时。若体温不超过39℃,尽量采用物理降温,避免使用退热药物,以免干扰热型。诊断性治疗是FUO常用的方法,应该在不影响进一步查明病因的前提下,按照可能性较大的病因进行,并且应该选用特异性强、疗效确切、安全性大的药物,而且要足量、全程,无特殊原因不能随便更换药物。对结核病的诊断性抗痨治疗是应用最多、效果最好的[29],在临床怀疑结核又无抗痨禁忌证时,是可以选择的;对高度怀疑为风湿性疾病患者糖皮质激素或非甾体类抗炎药物治疗也具有诊断意义,对疑为淋巴瘤或恶性肿瘤的诊断性化疗存在争议应慎用[30]。
总之,FUO的病种涵括多个系统,要加强对常见及罕见病的认识,并掌握科学的临床鉴别诊断方法,才能尽早找到FUO的病因,及时治疗。
参 考 文 献
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