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[摘要] 卡马西平虽然是治疗癫痫病的老药,但鉴于中国国情,其仍然是治疗多种癫痫病的首选药。根据癫痫分型正确使用卡马西平并充分认识其毒副作用、不良反应是提高其用药安全性的关键因素。本文从这两方面跟踪其最新研究成果,对卡马西平临床使用的安全性进行跟进式的综述,以供临床参考。
[关键词] 癫痫;卡马西平;安全性;毒副作用;不良反应
[中图分类号] R742.1 [文献标识码]A [文章编号]1674-4721(2010)05(a)-013-02
我国现有近千万癫痫患者,并且每年新发病例40万左右,其中超过半数的患者时有发作症状。药物治疗是目前治疗癫痫、控制癫痫发作的主要手段之一。癫痫治疗药物的疗效和安全性是药物治疗过程中的两大关键因素。中国医学会《临床诊疗指南―癫痫分册》指出所有抗癫痫药物(AEDs)都可能存在不良反应,其严重程度的个体差异很大,AEDs的不良反应也是导致治疗失败的主要原因之一,其安全性不容忽视。AEDs最常见的不良反应包括对中枢神经系统的影响(镇静、思睡、头昏、共济障碍、认知、记忆等)及对全身多系统的影响和特异体质反应等[1]。
卡马西平是上世纪60年代就应用于临床治疗癫痫病的老药,尽管其新一代产品奥卡西平、左乙拉西坦等已进入中国市场,且在有效性和安全性方面,尤其在减少严重皮肤反应上优于卡马西平,但价格远远高于卡马西平(包括进口卡马西平)。考虑我国医保现状和卡马西平疗效、安全性和药物经济学等因素,其仍然是我国目前治疗癫痫病的一线药物。
1正确选择癫痫病适应证
现有临床证据显示大多数癫痫患者的长期预后与发病初期是否得到正规抗癫痫治疗有关。早期治疗者的发作控制率越高,停药后的复发率越低。根据发作类型和综合征分类选择药物是癫痫治疗的基本原则,也是用药安全性的保证。同时还需要考虑禁忌证、可能的不良反应、达到治疗剂量的时间、服药次数及恰当的剂型、特殊治疗人群(如育龄妇女、儿童、老人等)的需要、药物之间的相互作用等。
卡马西平对复杂部分性发作、单纯部分性发作、全面强直阵挛发作和混合型发作疗效很好,但对典型或不典型失神发作、肌阵挛或失张力发作等无效,如错误应用,可加重癫痫发作[1]。卡马西平抑制儿茶酚胺的积累和谷氨酸的释放减少及神经膜的稳定可能是其抗癫痫作用的主要机制。卡马西平作用机制部分明确,它可稳定过度兴奋的神经细胞膜,抑制反复的神经放电,并减少突触对兴奋冲动的传递。一般认为,封闭电压依从性钠离子通道可能是其主要的作用机制。卡马西平在人体内吸收比较缓慢,但吸收完全。普通片在单剂量服药后,12 h内达平均血浆峰值浓度。单剂量口服400 mg卡马西平后,平均峰值血浆浓度约为4.5 μg/ml。无论何种剂型,食物的摄取不影响卡马西平的吸收速率和吸收程度,这无疑给予癫痫患者极大的方便。卡马西平在1～2周内达稳态血浆浓度,但这分别受卡马西平的自身诱导或被其他酶诱导药物诱导,同时也受患者治疗前的状况、剂量和治疗周期的影响。卡马西平的血浆蛋白结合率为70%～80%,在脑脊液和唾液中的原型药物反映了血浆中非蛋白结合的比例,占20%～30%,在乳汁中,相当于血浆浓度的25%～60%,哺乳期妇女使用该药应慎重。该药治疗癫痫应从小剂量开始,成人开始剂量为每天200 mg,其维持剂量可达每天300～1 200 mg。儿童用量一般为每天每公斤体重10～20 mg。卡马西平在人体内代谢较快,应该将每日量分3～4次服用。患者对卡马西平的治疗量与耐受量反应个体差异很大,故应观察每个患者的最佳治疗量与最大耐受性。有条件者应定期检测血药浓度,指导临床用药,缺乏血药浓度监测也是导致癫痫复发和不能良好控制的重要因素。血药浓度越高,疗效越好;但卡马西平的治疗窗较窄(4～12 μg/ml),超出治疗窗,患者的不良反应将明显增加[2]。
临床研究中,癫痫病患者(特别是儿童和青少年)单独服用本药后,有文献阐明其具有精神方面的作用,包括对焦虑和忧郁症状有明显的作用,并能减轻激动性和寻衅行为。关于它对认知和精神运动的影响,一些研究报告显示其作用是模糊或否定的,这与服用的剂量有关。但另一些研究发现,它在注意力、认知功能以及记忆力方面影响很小。卡马西平的抗躁狂作用可能是抑制多巴胺和去甲肾上腺素积累的结果。有研究表明,对具有兴奋躁动或攻击暴力行为、对抗精神病药物反应不佳的患者加用卡马西平,结果57%的患者得以控制或显著改善。卡马西平作为口服药物长期用于治疗精神病患者的攻击行为是安全有效的[3]。
2充分认识卡马西平的毒副作用和不良反应
卡马西平如果小剂量服用还是比较安全的,但如果大剂量、长期服用有很多副作用。长时间大量服用会引起肝肾功能损害,甚至导致肾功能衰竭[4-5],也会导致造血系统的损害,严重的患者会发生再生障碍性贫血。药物引起的肝损害大都为变态反应性肝损害,即药物作为半抗原与机体清蛋白结合后导致自身免疫反应在人肝脏内发生。特别是当体内伴有免疫功能紊乱(如合并银屑病)时可引起重症肝炎。在极少数情况下,卡马西平可引起系统性红斑狼疮样综合征和骨质疏松。也有引起心律紊乱、传导阻滞及心功能衰竭的报告,但常为药物过量对心脏造成损害所致。此外还有嗜酸粒细胞增多、中性粒细胞增多或类白血病反应及其他少见报告,停药后均可恢复正常。服药期间如果睡眠不好也要注意发生药物性失眠的情况。长期较大剂量服药的患者应该定时去医院检查肝肾功能和血常规,最好每月查1次[6]。尤其是同时合并机体免疫功能异常的患者,一旦发现这些功能有异常变化要及时停药,一般每天服药600 mg,连续超过2个月就属于大剂量长期服药,但要注意个体差异。国家药品不良反应监测中心数据库中有关卡马西平片不良反应病例报告中有严重皮肤损害包括重症多形性红斑型药疹、大疱性表皮松解型药疹、剥脱性皮炎;血液系统反应包括白细胞减少、全血细胞减少、血小板减少;肝功能异常等[7-8]。
剥脱性皮炎指患者全身皮肤会发生剥脱、溃烂、疼痛,而且患者的内脏黏膜也容易发生剥脱,严重的会导致消化道出血。2007年底,美国食品药品监督管理局(FDA)发布卡马西平的安全性信息,提示卡马西平会引起危险的甚至致命的皮肤黏膜反应史蒂文斯-约翰逊综合征(Stevens Johnson syndrome,SJS)和中毒性表皮坏死溶解症(toxic epidermal necrolysis,TEN),尤其在含人白细胞抗原等位基因HLA-B*1502的患者中更容易发生。卡马西平导致SJS和TEN的概率很低,白种人国家只有万分之一至万分之六[9]。但世界卫生组织(WHO)和卡马西平制药商收到的上市药品不良事件报告显示,一些亚洲国家出现SJS和TEN的概率大约比白种人高出10倍。香港等地的研究显示,SJS和TEN风险的增加与HLA-B*1502有关[10]。美国FDA建议医生开具卡马西平(包括卡马西平同类药品)处方时应充分了解药品说明书和更新后的黑框警告信息。亚洲血统患者用药前尤其应该接受HLA-B*1502基因检测。HLA和B*1502阳性携带患者不宜使用卡马西平,除非预期收益要明显大于SJS和TEN风险的增加。
3药物相互作用
单药治疗癫痫无效时,通常会采用多药联合治疗。长期治疗过程中需考虑药物间相互作用导致疾病复发或毒副作用增强等。有肝酶诱导作用的AEDs包括卡马西平、苯妥英钠和苯巴比妥等。单剂量口服卡马西平的平均清除半衰期为36 h,由于肝脏的单胺氧化酶系统自身诱导作用,重复给药后为16～24 h,而这与服药持续时间有关。与其他肝酶诱导剂合并用药后(如苯妥英钠、苯巴比妥)平均半衰期为9～10 h;由于各药的代谢均加快,控制不好极有可能导致癫痫复发。药效学方面的相互作用是双向的,如拉莫三嗪与卡马西平作用于电压依赖性钠通道,联合应用时可导致神经毒性增加如头昏、复视、共济失调等。一些药物能提高卡马西平的血药浓度,同时使用可加重卡马西平的毒性反应,因此应避免同时应用。这些药物包括布洛芬、红霉素、氟西汀、抗真菌药、奥氮平、异烟肼、盐酸地尔硫(艹卓)、盐酸维拉帕米、西咪替丁和奥美拉唑等[11]。
AEDs的血药浓度监测是近30年癫痫治疗的重大进展之一。通过血药浓度的测定,临床医师可以依据患者个体情况,利用药代动力学原理和方法,调整药物剂量,进行个体化药物治疗。这不仅提高了药物治疗效果,也可避免或减少可能产生的药物不良反应[1-2,5]。
4抗癫痫药物与自杀事件的关系
美国FDA在2008年1月发布了11种抗癫痫药物在治疗癫痫、精神障碍及其他疾病的安慰剂对照临床试验中有关自杀(自杀意念和自杀行为)的情况报告[12]。报告显示接受抗癫痫药物治疗的患者与接受安慰剂治疗的患者相比,其出现自杀行为和自杀意念的风险升高接近1倍(0.43%∶0.21%)。这种风险的增加从服药早期的1周后就可以观察到,并可持续24周。癫痫患者的相对风险比精神障碍或者其他疾病的患者更高一些。FDA提醒临床医师应严密观察所有当前服用和准备开始服用抗癫痫药物的患者,观察一些可能提示自杀想法、自杀行为或抑郁出现或加重的行为变化。对于目前正在服用抗癫痫药物的患者,FDA建议在没有与他们的医生商谈之前,其所服药物不应作出任何改变。医疗工作者应通知患者、患者家属及看护者关于药物可能增加自杀想法和行为的风险,以便紧密观察患者行为是否有明显改变。FDA还拟定了行动计划,准备对抗癫痫药物与自杀事件的关系进行更深入研究,并对说明书进行修订加入自杀事件相关内容。报告研究的药物中卡马西平、加巴喷丁、拉莫三嗪、左乙拉西坦、奥卡西平、丙戊酸钠已在我国注册上市并广泛应用,其中卡马西平、拉莫三嗪、丙戊酸钠有黑框警告,主要内容为严重皮肤反应、再生障碍性贫血、多器官衰竭、肝脏毒性、胰腺损害和致畸作用;加巴喷丁、奥卡西平有“警告”项,内容为中枢神经系统异常、突然死亡、低钠血症等,左乙拉西坦因上市较短,仅在“注意事项”项下提醒注意血液和肝功能异常;有关自杀事件的警告内容并未充分体现在我国上市说明书中。
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(收稿日期:2010-03-29)
