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【摘要】 目的探讨FLAG+MIT方案治疗难治复发急性白血病的疗效和不良反应。 方法12例患者,年龄16~78岁,中位年龄46岁,难治病例4例,复发病例8例,福达拉宾(Flu)30 mg/m�2 30 min静脉滴注 第1~5天,阿糖胞苷(Ara�C)0.5�1.0 g/m�24 h静脉滴注 第1~5天(福达拉宾开始输注 4 h后),粒细胞集落刺激因子 G�CSF300 μg/d(WBC0.5×10�9/L),米托蒽醌(MIT)6�10 mg第1~3天。 结果第一疗程完全缓解(CR)9例,部分缓解(PR)1例,未缓解(NR)2例。CR 中8例为急性粒细胞白血病,1例为急性淋巴细胞白血病,PR 1例为AML�M4,NR 2例为急性淋巴细胞白血病。主要的不良反应是骨髓抑制,发热和感染是最常见。胃肠道反应较低,各例均可耐受,按WHO分级属1�2级;2例发生静脉炎;心脏损害1例,通过支持治疗可控制,无早期死亡。 结论FLAG+MIT对难治复发急性髓系白血病疗效较好,对部分急性淋巴细胞白血病有效,毒副作用可以耐受。
【关键词】
复发急性白血病;米托蒽醌;FLAG方案
FLAG�MIT Regimen in Treament of Patients with Refractory or Relasped Acute Leukemia
LIN Yun,CHEN Bi�yun,LIAO Li�shen,et al.Department of Hematology in Fu Jian province hospital,Fu Jian,FuZhou 350001,China
【Abstract】 ObjectiveTo evaluate the efficacy and toxicity of the mitoxantronecombination with fludarabine,high�dose cytarabine(Ara�C)and granulocyte�colony�stimulating factor(G�CSF)in treatment of patients with refractory or relapsed acute leukemia(AL)patients. Methods12 patients aged from 16 to 78 years with relapsed(n=4)or refractory(n=8)AL were treated with mitoxantrone(6�10 mg/d,days1 to 3),fludarabine(30 mg/m�2•d,days 1 to 5),cytarabine(0.5�1.0 g/m�2•d,days 1 to 5),granulocyte colony�stimulating factor(300 μg/d,from WBC0.5×10�9/L). ResultsAfter one course of induction therapy,8 patients were acute myeloblastic leukemia(AML)and 1 patient was acute lymphoblastic(ALL)achieved completed remission(CR),1 patient was AML�M4 achieved partial(PR)remission,2 patients wereALLdidn’t achieved remission(NR),Myclosuppression and infections due to neutropenia were the most frequent adverse effects,gastrolntestinal side effects were moderate,predominantly reaching WHO grades 1�2.2 patients had myocardial damage and 1 patient had phlebitis and could be controlled by supportive therapy.No patient suffered an early death. ConclusionFLAG combined with mitoxantrone regimen has shown high efficacy in treatment of patients with refractory or relapsed AL,especially in AML,but this protocol has shown partial afficacy in ALL.The adverse effects from this regimen were well tolerated by patients.
【Key words】
Actue leukemia; Mitoxantrone; FLAG regimen
作者单位:350001 福建省立医院血液科
复发急性白血病治疗效果及预后差,近年来国内外有报道采用FLAG治疗难治复发急性白血病,缓解率可达50%左右,对FLAG治疗无效的AL患者治疗则更加困难,我们于2003至2008年采用FLAG+MIT治疗12例难治复发急性白血病,取得较好疗效,现报告如下。�
1 资料与方法�
1.1研究对象
收集2003年3月至2009年 10月我科收治的12例AL患者,年龄16~78岁,中位年龄46岁,通过骨髓涂片、细胞组化染色及流式细胞免疫分型确诊,并符合复发、难治AL的诊断标准:①经标准诱导化疗方案治疗2疗程未达完全缓解;②完全缓解后6个月内复发;③完全缓解6个月后复发,经原诱导方案再诱导未达完全缓解;④2次以上复发。
本方案治疗前,M0、M4、M2a、ALL2各1例,经标准方案化疗2疗程未达CR,M4、M5、ALL2各1例系完全缓解后6个月内复发,完全缓解6个月后复发经正规化疗2疗程未能缓解的有M2a3例、ALL3和ALL2各1例。�
1.2 化疗方案
福达拉宾(Flu)30 mg/m�2,30 min静脉滴注 第1~5天,阿糖胞苷(Ara�C)0.5�1.0 g/m�24 h静脉滴注 第1~5天(福达拉宾开始输注 4 h后),粒细胞集落刺激因子 G�CSF300 μg/d(WBC0.5×10�9/L),米托蒽醌(MIT)6�10 mg第1~3天。�
1.3观察指标
治疗前后临床症状、体征、血常规、血生化检测肝功能、肾功能、心功能,心电图,肌钙蛋白,骨髓细胞形态学。 �
1.4 疗效判断
按《白血病诊断及疗效标准》[1],分为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、未缓解(NR)。不良反应及毒性评定按WHO关于药物毒性反应分级标准评估[2]。�
2 结果
12例患者中9例经1疗程MIT+FLAG方案诱导化疗获得CR,1例PR,2例NR,CR率81.8%,PR率8.3%。PR的为M4,NR2例均为急性淋巴细胞白血病。9例CR患者中有1例系老年M5,年龄68岁,属于早期复发,经予本方案治疗1疗程获CR,后继续该方案巩固2疗程,期间多次复查骨髓均提示处于CR期,因其他原因未再化疗,仅予日达仙免疫治疗,随访4年半,平素日常活动正常,无发热、�血、骨骼疼痛等不适,监测血常规正常,4年9个月死于肺部感染。1例系老年ALL2,年龄75岁,系难治病例,同时伴有糖尿病,经予本方案治疗1疗程获CR,后继续该方案巩固2疗程,后复发,换IDA+FLAG方案化疗再次CR,再予IDA�FLAG巩固1疗程再次复发,以髓外复发(皮肤多发结节,病理证实为白血病细胞浸润)先出现,后出现骨髓复发,再换Hyper�CVAD方案化疗,死于颅内�血。1例M4患者,仅16岁,发病时为高白细胞,系早期复发,复发时表现巨脾,骨髓幼稚细胞8.5%,出现染色体异常,表现为inv(16),经予本方案1疗程化疗后获CR,再予本方案巩固2疗程,期间多次骨髓检查均处于CR,无脾肿大等髓外复发表现,至今半年,仍在强化治疗中。4例M2a患者中1例为难治,3例为早期复发,经本方案化疗1疗程后获CR,后续本方案巩固3疗程,其中难治病例续行异基因外周血造血干细胞移植后复发再予第2次异基因外周血造血干细胞移植获完全缓解,随访至今1年半仍处于无病生存,3例早期复发病例则间歇予大剂量Ara�c(2�3 g/m�2/dose×6个dose/周期)化疗,随访至今1年仍处于无病生存。1例M0患者及1例ALL2患者分别为难治、早期复发病例,经本方案1疗程化疗后获CR,后续巩固治疗2疗程,骨髓仍提示CR,后失随访。
化疗后所有患者均出现IV度骨髓抑制,白细胞最低值(0.1~0.3)×10�9/L,白细胞低于2.0×10�9/L持续11~25 d,平均16 d,血小板最低值1~2×10�9/L,均有发生感染,包括肺部感染、口腔感染、上呼吸道感染、肛周感染,予刺激造血、抗生素使用及支持治疗后,血象恢复,感染控制。所有患者胃肠道反应均可耐受。1例患者出现心肌损害,表现为胸闷、心悸,心电图提示V1�V5ST段轻度压低,肌钙蛋白正常,心肌酶学正常,经营养心肌等支持治疗后症状缓解。2例发生静脉炎,予局部对症处理后缓解。无早期死亡病例,提示该方案可耐受。�
3 讨论
急性髓系白血病的经典诱导方案为蒽环类药物联合Ara�c,CR1率约60%~80%,5年DFS约20%,50%~60%最终复发难治,而成人急性淋巴细胞白血病5年总生存率仅7%。难治复发的急性白血病通常被认为与多药耐药有关,其治疗一直是临床上急需解决的难题之一。中、大剂量Ara�C是治疗难治复发AL的有效药物之一。Kern[3]等比较HD和ID AraC在难治复发AML中的疗效,结果显示HDAra�C组和IDAra�C组CR率分别为52%、45%,难治病例的CR率分别为46%、26%,早期死亡率分别为32%、17%,显示与剂量有关,剂量越大,治疗有效率越高,但毒性也越大。中、大剂量Ara�C还可联合蒽环类药物、磷酸氟达拉滨(Fludara)、2�氯脱氧腺苷、5�氮杂胞苷、VP 16等治疗难治复发AL,但CR率仅40�50%,所以需要寻求更有效的补救治疗方案。
磷酸氟达拉滨(Fludara),具有Ara�C相似的抗肿瘤作用机制,但不被腺苷脱氨酶脱氨灭活。被细胞摄入后迅速经去磷酸作用生成2�氟阿糖腺苷(F�Ara�A),后者在细胞内经磷酸化变成有抗瘤活性的F�Ara�ATP。它可抑制DNA多聚酶、DNA引物酶(Primase)、DNA螺旋酶和核苷酸还原酶,还可掺入肿瘤细胞DNA和RNA链,使链停止延伸,抑制DNA和RNA的合成。联用硝酸镓、阿糖胞苷、米托蒽醌或联用Ara�C加顺铂,可增强对肿瘤细胞的杀伤作用。在Ara�C前4 h应用Flu可以增加白血病细胞内Ara�CTP的浓度,G�CSF可使白血病细胞由静止期进入细胞周期,使其更容易被化疗药物杀灭;同时G�CSF和Ara�C一起孵育可以增加Ara�CTP渗入到细胞内的浓度,增强其抗肿瘤的活性[4,5]。目前,国内外采用FLAG方案治疗难治复发AL,疗效较肯定,文献报道[5,6]对AML的CR率为30%~70%,为提高缓解率,国内外有学者[7,8]在FLAG的基础上联用IDA作为难治复发AL的补救方案,CR率达47%~95%,但病例数均较少。Hanel[9]采用Mito�FLAG方案治疗29例复发难治AML,其方案组成:Mito 7 mg/m�2,第1、3、5天,Flu 30 mg/m�2,第1~5天,G�CSF 5 μg/(kg•d),结果显示17例获得CR,1例获得PR,CR率59%,PR率3%,总有效率62%。
本组11例患者均符合难治复发的诊断标准,经FAB及流式细胞仪免疫分型确诊为M0 1例、M2 4例、M4 2例、M5 1例、L2 3例、L3 1例,其中难治病例M0、M2、M4、ALL�L2各1例,均予标准诱导方案化疗2个或2个以上疗程未获得CR,接受本方案化疗1疗程即获得CR,M4接受本方案化疗1疗程获PR,早期复发的M4 1例、M5 1例、ALL�L2 1例,接受本方案化疗1疗程亦获得CR,晚期复发的M2 3例接受本方案化疗1疗程获得CR,ALL�L2 1例、ALL�L3 1例接受化疗未获得缓解。例数虽少,但也初步证明了该方案的有效性。11例患者年龄16~78岁,接受化疗后主要的不良反应为骨髓抑制,白细胞最低值(0.1~0.3)×10�9/L,白细胞低于2.0×10�9/L持续11~25 d,平均16 d,血小板最低值1~2×10�9/L,均有发生感染,予刺激造血、抗生素使用及支持治疗后,血象恢复,感染控制,所有患者胃肠道反应均可耐受,1例患者出现心肌损害,经营养心肌等支持治疗后症状缓解,无早期死亡病例,提示该方案可耐受。
综上所述,FLAG+MIT方案是治疗复发难治AL的有效方法,毒副反应较少。特别是髓系白血病,淋系也有部分效果。在FLAG方案基础上加用MIT,可减少Ara�c的用量,减少大剂量Ara�c的毒副作用,而增加药物的协同作用。其中2例复发的老年白血病在Ara�c减量后,仍可耐受并取得CR,不失为一种老年复发白血病的挽救治疗的一种尝试。由于例数较少,还需积累更多的例数。
参 考 文 献 �
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