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林世泽，张琦珍，陈韶光，林艺如，房超青（通信作者）
福建省泉州市第三医院精神科 （福建泉州 362121）
精神分裂症具体病因和发病机制不详，目前仍无法被有效根治，严重影响患者学习、工作等正常社会功能，也给整个社会带来沉重的经济负担。随着疾病的反复发作，患者的阴性症状越发明显，认知功能的损害同样严重，部分患者在疾病稳定期也表现出认知功能损害。重复经颅磁刺激（repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS）属于颅外治疗方式，因其具有无创、并发症少等优点，而被临床广泛应用。其作为一种非侵入性神经调节方式，可通过低频、高频等不同频率对脑区进行磁刺激治疗，从而形成不同的大脑神经环路传导模式（如抑制和兴奋状态），最后通过这种双向平衡调节模式来治疗精神疾病[1]。有相关研究指出，rTMS 在治疗幻听等精神分裂症阳性症状上，具有良好的效果，且相对药物治疗，不良反应明显较少，显示出高疗效、低副反应的高获益比，患者能更好耐受[2]。这也提示我们，针对精神分裂症的治疗，需探讨更多元化、多模式的治疗策略。本研究2019年1月至2020年12月在泉州市第三医院就诊的120例精神分裂症患者，针对精神分裂症认知功能缺损这一临床治疗难点，探讨rTMS 对该病患者认知功能的影响，以期为该病的临床治疗提供依据，现报道如下。
1.1 一般资料
选取2019年1月至2020年12月在泉州市第三医院就诊的120例精神分裂症患者，随机分为伪刺激组、1 Hz 组、10 Hz 组、θ 短阵快速脉冲刺激（theta burst stimulation，TBS）组，各30例。4组一般资料包括性别、年龄、病史、阳性和阴性症状量表（positive and negative syndrome scale，PANSS）[3]， 其 中PANSS为一种标准化评定量表，用来评定患者精神症状的有无及各项症状的严重程度，以上一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性，见表1。本研究方案获我院医学伦理委员会批准。
表1 4组一般资料比较
纳入标准：符合国际疾病分类第10 版（international classification of diseases，ICD-10）精神分裂症的诊断标准；
遵医嘱服用非典型抗精神病药物，病情处于稳定期；
可配合接受测验，家属知晓研究过程，并同意参与，且签署知情同意书。
排除标准：有酒精、药物或毒品滥用史；
1个月内曾接受过电休克治疗；
患有其他神经系统疾病（包括精神发育迟滞、颅脑损伤史等）以及严重躯体疾病史；
研究过程中存在不合作情况；
存在视觉、听觉障碍或其他影响测试正常进行的情况。
1.2 方法
仪器为南京伟思医疗科技股份有限公司生产的型号Magneuro 60经颅磁刺激仪，刺激线圈采用精度较高的“8”字型结构,每周治疗5 次，共治疗4 周。
1.2.1 伪刺激组
翻转“8”字型线圈，确保与患者头部完全贴合，除采用伪刺激参数，余参数及治疗时间设置同1 Hz 组。
1.2.2 1 Hz 组
该组予左侧背外侧前额叶（left dorsolateral prefrontal cortex，L-DLPFC）1 Hz 低频刺激，强度为110%运动阈值（motor threshold，MT），每串刺激持续5 s，间歇30 s，30串共1 500次刺激，每日治疗20 min。
1.2.3 10 Hz 组
该组予以L-DLPFC 10 Hz 高频刺激，余参数及治疗时间设置同1Hz 组。
1.2.4 TBS 组
该组采用TBS 刺激L-DLPFC，刺激基本频率为5 Hz,强度为80%MT，每间隔200 ms 发放包含3个频率为50 Hz 短脉冲的短阵刺激，10个短阵刺激构成1个刺激串，间隔8 s 出现1个短阵刺激，400个短阵刺激，共1 200个脉冲，总刺激时间约19 min。
1.3 观察指标
威斯康星卡片分类测验（Wisconsin card sorting test，WCST）评分：WCST 用于评价患者的认知转移、工作极易、抽象概括等认知功能，共128张卡片，用来包括完成测查总应答数、完成分类数、正确应答数等13项认知功能的评定。
1.4 统计学处理
2.1 4组治疗前后的WCST 评分比较
治疗前后，伪刺激组的WCST 评分比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；
治疗前后，1 Hz 组、10 Hz组、TBS 组的WCST 评分比较，差异有统计学意义（P＜0.05）；
治疗后，1 Hz 组、10 Hz 组、TBS 组的WCST 评分比较及两两比较，差异均有统计学意义（P＜0.05），且TBS 组的评分改善情况优于其他组（P＜0.05），见表2。
表2 4组治疗前后的WCST 评分比较（分，±s）
表2 4组治疗前后的WCST 评分比较（分，±s）
注：与同组治疗前比较，aP＜0.05；
WCST 为威斯康星卡片分类测验，TBS 为θ 短阵快速脉冲刺激
组别 例数 治疗前 治疗后 t P伪刺激组 30 47.16±15.23 49.53±15.32 1.85 ＞0.05 1 HZ 组 30 46.95±14.92 49.43±18.49a 2.22 ＜0.05 10 HZ 组 30 47.54±16.28 51.48±17.29a 2.32 ＜0.05 TBS 组 30 47.94±15.94 53.29±16.58a 2.12 ＜0.05 F 52.527 58.054 P＞0.05 ＜0.05
2.2 1 Hz 组、10 Hz 组和TBS 组治疗前后WCST 评分差值比较
治疗前后，1 Hz 组、10 Hz 组和TBS 组的WCST评分差值d 比较，差异有统计学意义（P＜0.05），见表3。
表3 1 Hz 组、10 Hz 组和TBS 组治疗前后的WCST 评分差值比较（分，±s）
表3 1 Hz 组、10 Hz 组和TBS 组治疗前后的WCST 评分差值比较（分，±s）
注：WCST 为威斯康星卡片分类测验，TBS 为θ 短阵快速脉冲刺激
组别 例数 d（WCST 评分）1 Hz 组 30 2.48±0.58 10 Hz 组 30 3.94±0.38 TBS 组 30 5.35±0.68 F 256.5024 P＜0.05
时至今日，寻找精神分裂症发病机理仍是科研工作者孜孜不倦的追求，但遗憾的是，我们对该病的确切病因仍缺乏实质性认识。研究认为，大脑脑室扩大、前额叶皮层功能减退等大脑神经解剖结构异常，可能是精神分裂症的病因之一[4]。在精神分裂症五维症状中，由于阴性症状、阳性症状及认知缺损会对患者社会功能保持造成严重影响，故成为临床治疗关注的重点。很多研究在积极揭示认知障碍和阳性、阴性症状的关系，但目前仍缺乏一致性结论。有研究认为，认知障碍是精神分裂症的核心症状，并非继发于阳性、阴性症状或者是药物治疗副作用导致，且在患者身上往往可见广泛、持续障碍[5]；
但也有不一致的研究结果，特别是认知障碍随着阴性症状加剧而恶化，提示两者具有较强相关性[6]。目前，关于精神分裂症认知功能改善的研究中，除了相关药物研究外，有越来越多的研究围绕非药物治疗模式展开[7]。
rTMS 是临床上非药物治疗的重要手段之一，但目前对于rTMS 改善精神分裂症患者认知功能缺损的疗效，以及如何改善等具体作用机制、参数仍未完全明了，临床也未能形成一致的循证证据和共识。Escelsior 等[8]和朱丽娜等[9]研究结果的不一致充分说明了进一步探索rTMS 改善认知功能缺损具体机理的必要性。前者研究发现，rTMS 主要通过调节小脑回路改善精神分裂症患者的认知功能，后者的研究发现在患者小脑蚓部实施TBS 模式rTMS治疗后，并不能改善患者的认知功能。此外，有研究探讨rTMS 联合药物[10-11]、记忆策略训练[12]、家庭干预[13]等方式治疗精神分裂症患者，均取得了一定的效果。
本研究结果显示，TBS 组的评分改善情况优于其他组，提示TBS 模式作为一种新的刺激方式，相比常规rTMS 模式具有更好的疗效。相关研究提到，TBS 模式能改善人体丘脑及边缘系统功能，防止海马体萎缩，促进神经递质释放，稳定脑内代谢及神经活动，使大脑功能得到恢复或发展[14]；
再者，这种独特的脉冲模式能对大脑皮层相关区域能产生更强、更持续的诱导作用，产生更长时间的兴奋性改变。本研究结果也契合目前的认识，提示TBS 模式rTMS 治疗有明显优势，在改善精神分裂症患者认知功能缺损上有良好的临床应用前景。
综上所述，TBS 模式作为一种新的刺激方式，其作用模式更符合神经元生物学特点，具有明显改善患者认知功能缺损的作用。
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