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韦 伟， 关利君
肝癌潜伏期长，早期难以诊断，发现时多已发展至中晚期。在所有恶性肿瘤中肝癌发病率居第6位，死因居第3位［1-2］。肝癌患者门静脉癌栓的发生率为44%～62%，患者的自然生存期＜6个月［3］。目前手术仍是治疗各种恶性肿瘤的首要选择，但部分患者由于发现较晚已错过手术时机，对于不可切除的肝癌合并门静脉癌栓，多学科综合治疗是最佳选择［4］。经动脉化疗栓塞（transarterial chemoembolization，TACE）介入治疗是对不可切除的肝癌合并门静脉癌栓的常用措施，其可直接作用于病灶，但单独使用TACE疗效有限［5］。临床已证实，放疗、热疗联合TACE治疗肝癌的疗效优于单独TACE［6-7］。有文献报道采用TACE联合微波消融术与TACE联合125I放射性粒子植入治疗大肝癌［8］，本研究探讨这两种治疗方案对不可切除肝癌合并门静脉癌栓患者的疗效。
1.1 一般资料
选取2016年2月至2020年3月内蒙古医科大学附属医院收治的不可切除肝癌合并门静脉癌栓患者84例。纳入标准：①诊断标准符合《原发性肝癌规范化病理诊断指南（2015年版）》［9］；
②影像学诊断显示门脉主干有癌栓；
③年龄＞18岁；
④首次抗肿瘤治疗、首次采用本研究药物治疗者；
⑤病灶可测量；
⑥预计生存期＞3个月；
⑦卡氏（KPS）功能状态评分＞60分；
⑧患者及家属自愿签署研究知情同意书。排除标准：①心肺等重要脏器功能严重障碍；
②伴有精神疾病、神经系统疾病或智力低下、听觉障碍、交流障碍、认知功能障碍；
③伴有血液系统疾病；
④伴有局部感染或全身感染；
⑤伴有严重基础疾病、免疫功能缺陷；
⑥伴有严重内科合并症；
⑦既往有药物滥用史、吸毒史、合并其他抗肿瘤治疗；
⑧对治疗药物过敏；
⑨处于妊娠期、哺乳期。剔除①治疗过程中死亡者；
②自行终止治疗者；
③依从性差者。本研究经过医院伦理委员会审批通过（2016-SR-008）。
1.2 方法
1.2.1 病例分组 以随机数字表法将84例患者分为研究组42例，对照组42例。研究组行TACE联合微波消融术治疗，对照组行TACE联合125I放射性粒子植入治疗。
1.2.2 靶向治疗 两组患者均口服索拉非尼（德国拜耳制药公司）400 mg/d，2次/d，21 d为1个疗程，持续治疗至疾病进展或患者不耐受。
1.2.3 TACE利用Selinger技术经皮动脉穿刺，通过短导丝置入导管，对患者腹腔干、肝动脉行造影检查，明确供血动脉及肿瘤供血情况，导管选择性插至肿瘤供血动脉，经导管灌注化疗、栓塞药品，灌注洛铂（海南长安国际制药有限公司）30 mg/m2和5-氟尿嘧啶（海南中化联合制药工业股份有限公司）750 mg/m2，将丝裂霉素10 mg与40%的碘化油5～20 mL混悬成乳剂，行肿瘤血管床的末梢血管动脉栓塞（肿瘤供血动脉分流量较大者给予明胶海绵栓塞），必要时重复治疗，直至病灶充填满意。
1.2.4125I放射性粒子植入治疗CT扫描确定放射性粒子植入位置、数量，勾画临床靶体积，计算患者所需粒子数量、活度，贴金属标记针，CT平扫确定进针点（尽可能选取TACE栓塞部位进针），用18 G粒子植入针将粒子植入肝肿瘤，间距0.5～1 cm植入放射性粒子，将放射性粒子均匀植入不同层面，拔针、止血，CT扫描确定无出血、粒子移位等情况发生。1次/月，持续治疗3个月。
1.2.5 微波消融 术前肌内注射盐酸哌替啶（东北制药集团沈阳第一制药有限公司）75 mg和地西泮（天津金耀药业有限公司）10 mg，明确肿瘤位置、大小、形态，制定个体化布针方案，局麻，超声引导下将冷循环微波刀穿刺针送至肿瘤下缘，启动冷循环泵、微波发生器，功率设置为40～60 W，治疗10～15 min/次。1次/月，持续治疗3个月。
1.3 观察指标
1.3.1 近期抗肿瘤疗效 参照世界卫生组织实体瘤疗效评价标准1.1版［10］，两组均于术前1周评价新辅助治疗及全程新辅助治疗效果，包括完全缓解（complete remission，CR）、部分缓解（partial remission，PR）、疾 病 稳 定（stability disease，SD）、疾 病 进 展（progression disease，PD）。临床控制率＝（CR＋PR＋SD）/总例数×100%，客观缓解率＝（CR＋PR）/总例数×100%。
1.3.2 肿瘤病灶内生物基因表达 利用基因组RNA提取试剂盒检测治疗前后患者病灶标本中的基因组RNA，通过SuperRT cDNA第一链合成试剂盒将RNA合成为cDNA，PCR反应体系20 μL，其中基因组DNA1 μL、引物各1 μL、PCR缓冲液3 μL。反应条件：95℃预变性10 min；
95℃1 min，55℃90 s，70℃2 min，共40个循环。取PCR产物5 μL，2%琼脂凝胶电泳测定侵袭基因：丝切蛋白-1（cofilin-1，CFL1）、B细胞特异性莫洛尼白血病毒插入位点1（B cell specific Moloney leukemia virus insertion site 1，BMI-1）、激活转录因子3（signal transducer and activator of transcription 3，STAT3）mRNA相对表达量；
抑癌基因：Caspase-3、Runx3、p53 mRNA相对表达量。
1.4 不良反应及预后
参照美国国立肿瘤研究所抗癌药物急性与亚急性不良反应及分级标准［11］，统计两组治疗期间的骨髓抑制、高血压、蛋白尿、消化道反应等情况，不良反应分为Ⅰ～Ⅳ级，等级越高，表示不良反应越严重。
以电话、门诊等方式随访12个月，1次/月，统计随访期间癌因死亡情况，分析患者生存情况。
1.5 统计学分析
采用SPSS18.0软件进行统计分析。正态分布的计量资料以±s表示，比较采用t检验，计数资料以例数（%）表示，采用χ2检验。等级分布采用秩和检验。生存曲线用Kaplan-Meier法分析，并进行Logrank检验。P＜0.05为差异有统计学意义。
2.1 两组患者基线特征比较
两组患者基线特征比较，差异均无统计学意义（均P＞0.05），见表1。
表1 两组患者基线特征比较
2.2 两组患者近期抗肿瘤疗效
两组客观缓解率、临床控制率比较，差异均无统计学意义（均P＞0.05），见表2。
表2 两组近期抗肿瘤疗效比较 ［例（%）］
2.3 肿瘤病灶内侵袭基因mRNA相对表达
治疗前两组患者的CFL1、BMI-1、STAT3 mRNA相对表达量比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），治疗后均低于治疗前，且差异均有统计学意义（均P＜0.05）；
治疗后研究组的mRNA相对表达量均低于对照组，差异均有统计学意义（均P＜0.05）。见图1。
图1 治疗前后两组患者病灶内侵袭生物学标志基因表达结果
2.4 肿瘤病灶内抑癌基因表达情况
治疗前两组患者的Caspase-3、Runx3、p53 mRNA相对表达量比较，差异均无统计学意义（均P＞0.05），治疗后均高于治疗前，且差异均有统计学意义（均P＜0.05）；
治疗后研究组的mRNA相对表达量均高于对照组，差异均有统计学意义（均P＜0.05）。见图2。
图2 治疗前后两组患者病灶内抑癌生物学标志基因表达结果
2.5 不良反应发生情况
治疗期间，对照组患者骨髓抑制发生率低于研究组（P＜0.05），而高血压、蛋白尿、消化道反应的发生率差异均无统计学意义（均P＞0.05），见表3。
表3 治疗期间两组患者不良反应发生情况 ［例（%）］
2.6 预后
截止12个月随访结束，研究组有1例患者失访，对照组有2例患者失访。研究组剩余41例患者中死亡20例，总存活率为51.22%（21/41）；
对照组剩余40例患者中死亡23例，总存活率为42.50%（17/40）；
两组患者总存活率比较，差异无统计学意义（χ2=0.330，P＞0.05）。
肝癌患者早期无明显症状，一旦发现多为中晚期，能手术切除者仅占10%～15%［12-13］。肝癌患者门静脉压力异常升高、门静脉血逆流增加，造成门静脉从肿瘤供应血管转换为出瘤血管，门静脉内营养丰富、血流黏度及流速低，出瘤血管中携带的癌细胞更易在门静脉内停留着床，并快速生长、增殖形成静脉癌栓。目前，TACE已广泛用于临床。虽然TACE可阻断肿瘤组织的血供，但同时也增加了肿瘤血管再生、侧支循环形成的风险，因此常将TACE与其他治疗措施联合使用。
本研究比较了TACE联合微波消融术、TACE联合125I放射性粒子植入这两种治疗方案对不可切除肝癌合并门静脉癌栓患者的疗效，结果发现两组患者的客观缓解率、临床控制率及总存活率差异均无统计学意义。TACE术后患者病灶完全坏死率低，残余率高，术后尚存的细小侧支循环严重影响疗效，TACE联合微波消融术或125I放射性粒子植入治疗则可弥补这一缺陷。微波消融可破坏肝癌合并门静脉癌栓患者TACE术后残余病灶及新生细小血管，可对复发病灶、残余病灶多次治疗，最大程度清除残余癌细胞，减少TACE次数，保障治疗效果，降低正常组织损伤风险。125I放射性粒子植入治疗可作用于DNA，通过增加不可切除的肝癌合并门静脉癌栓患者肿瘤组织射线吸收，破坏机体肿瘤细胞核内DNA结构，使肿瘤细胞丧失生长、增殖能力。125I放射性粒子植入治疗可减少肿瘤患者正常组织器官吸收剂量，辐射距离短，辐射剂量集中，抗肿瘤治疗的同时还可保护正常组织器官［14］，这可能是本研究中对照组骨髓抑制发生率低于研究组的原因，但也可能是样本量较少所致。
STAT3可在生长因子、细胞因子、非受体酪氨酸激酶等多种信号分子刺激下，并依靠其上游具有激酶结构的连接蛋白JAKs使STAT3的一个羟基酪氨酸磷酸化，STAT3被大量磷酸化后可促进癌细胞增值，相反通过药物抑制STAT3表达后可抑制癌细胞增殖、迁移，促进癌细胞凋亡。抑癌基因Caspase-3参与早期细胞凋亡的启动、信号传递过程，是影响细胞凋亡的重要因素，肝癌患者的Caspase-3表达量减少［15］；
Runx3通过阻断Wnt下游信号传递诱导肿瘤细胞凋亡；
p53可直接诱导细胞核固缩发挥促凋亡作用。
本研究结果显示，治疗后研究组患者的CFL1、BMI-1、STAT3 mRNA相对表达量均低于对照组，而Caspase-3、Runx3、p53 mRNA相对表达量高于对照组，提示与TACE联合125I放射性粒子植入治疗相比，TACE联合微波消融术可抑制肝癌合并门静脉癌栓患者病灶内侵袭基因表达，上调抑癌基因表达，进而促进癌细胞的凋亡。
综上所述，TACE联合微波消融术、TACE联合125I放射性粒子植入这两种治疗方案对不可切除的肝癌合并门静脉癌栓患者的疗效和安全性相近，但TACE联合微波消融术可抑制患者病灶内侵袭基因表达、上调抑癌基因表达。本研究纳入病例有限，后续需扩大样本量验证该结论。
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