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宋林立，楚淑芳，袁 瑞，余文辉，何进才，吴 嘉，张书楠，张春雷
（广州中医药大学第四临床医学院深圳市中医院a. 检验科；
b. 内分泌科；
c. 计算机中心，广东深圳 518033）
促甲状腺激素（thyroid-stimulating hormone,TSH）来源于垂体前叶，并受下丘脑合成分泌的促甲状腺激素释放激素 (thyrotropin-releasing hormone,TRH) 调节。甲状腺激素可反馈控制TRH 和TSH的合成和分泌，这被称为“下丘脑-垂体-甲状腺(hypothalamic-pituitary-thyroid, HPT)轴”[1-2]。人体几乎所有细胞都有一个大约24h 的自主生物钟，调节生理功能和内分泌节律[3]。内分泌系统的昼夜节律受干扰将会导致内分泌失调[4]。
目前对生物节律的理解大多源于对下丘脑和多个内分泌轴之间密切联系的研究[5]。采样时间或患者的空腹状态都能显著影响血清TSH 检测结果[6-8]。然而，不同采样时间对深圳地区非甲状腺疾病人群TSH 分泌节律的影响尚未明确。本课题的创新性在于利用大数据分析深圳地区人群TSH 分泌节律性，为甲状腺疾病的诊治提供新的思路。
1.1 研究对象 利用大数据挖掘2020年1月1日～2021年11月31日深圳市中医院计算机中心数据库的TSH 检验结果108 071 例，剔除具有明确诊断的甲状腺癌、甲状腺功能亢进或甲状腺功能减退患者3 393 例，缺失值7 289 例和离群值4 040 例后，余下93 349 例为研究总体，其中男性30 547 例，女性62 802 例，平均年龄35 (42±15) 岁。本研究已通过深圳市中医院伦理审查委员会批准。
纳入和剔除的标准：深圳市中医院门诊和住院患者都纳入研究，其中剔除具有明确诊断的甲状腺癌、甲状腺功能亢进或甲状腺功能减退患者，以及重症监护病区的重症患者。
1.2 仪器与试剂 贝克曼库尔特Unicel DxI800®免疫分析平台 (Beckman Coulter, S.Kraemer Boulevard,Brea, CA, USA)，试剂为原厂配套试剂-促甲状腺激素试剂盒（Access TSH 3rdIS）。
1.3 方法
1.3.1 质量控制：深圳市中医院实验室于2020年1月21日获得中国合格评定国家认可委员会(China National Accreditation Service for Conformity Assessment, CNAS)颁发的ISO15189 认可证书 (注册号: CNAS MT 0456) 。通过室内质量控制(internal quality control，IQC) 和室间质量评价 (external quality assessment, EQA) 确保检验质量。EQA 由国家卫生健康委临床检验中心组织实施，以保证检验结果的准确性和可靠性。质量控制规则 (Westgard):采用13S/ 22S/ R4S/ 10x(N=2, R=1)多规则质控。
1.3.2 样本采集及处理过程:检验科制订样本采集手册，检验前、中、后全流程实现闭环管理。采集样本前后医护人员仔细核对患者、样本容器等信息是否一致。采集样本后应立刻用掌上电脑 (personal digital assistant, PDA)扫描条码，记录样本采集时间。样本采集后立即送检，检验科接收样本，静置20 min 后1 500 g×12 min 离心分离血清。医院实验室信息系统（laboratory information system, LIS）将根据操作程序，详细记录检验申请者、检验申请时间、样本采集者、样本采集时间、取样者、取样时间、样本送检者、样本送检时间、样本接收者、样本接收时间、样本检测者及检测时间，以及审核者及报告时间等信息。
1.3.3 TSH 检测:严格按照标准操作规程进行测量。按厂家要求定期进行检测项目的校准。每天首先按ISO15189 认可的质量与能力试验要求做好质量控制，确认在控后，再将样本上机检测。检测样品均使用第三代TSH 试剂，在贝克曼库尔特Unicel DxI800®免疫分析平台进行测量。
1.4 统计学分析 根据不同采样时间（5:00 ～16:00）及时间间隔1h，将总体分成12 组。利用SPSS 22.0 和Minitab 18.0 软件进行统计分析。采用Kolmogorov-Smirnov 对数据进行正态检验。正态分布数据采用均数±标准差 (±s)表示，非正态分布数据用中位数（Median）表示。非正态分布数据先进行排序，再利用Box-Cox 数据转换为近正态分布数据。转换后数据，依据公式X ＝(x±2s) 确定数据组的上下限，并剔除离群值。多组间比较采用单因素方差分析。P＜0.05 为差异有统计学意义。
2.1 TSH 的频数分布 见图1。TSH 值原始数据经正态检验显示为偏态分布（KS ＝0.222，P＜0.01）。经Box-Cox 数据转化后的频数分布近正态。
图1 总体TSH 值分布（经Box-Cox 数据转化）
2.2 TSH 值的周期性变化
2.2.1 研究总体TSH 值的周期性变化：不同采样时间TSH 值的拟合曲线，如余弦曲线，见图2。TSH 值从早晨的5:00 缓慢开始上升，上午8:00 达波峰，然后逐渐下降，直至下午3:00 达波谷，接着又缓慢上升。总体呈现上午高，下午低变化趋势。可见，TSH 分泌存在明显的日间节律性。
图2 总体 TSH 值的周期性变化
2.2.2 男性与女性TSH 值周期性变化：见图3。男性与女性TSH 值出现峰值及谷值时间不同，男性比女性的延迟1h。但其变化趋势与研究总体相似。同时发现TSH 值男性低于女性。
图3 男性与女性TSH 值的周期性变化
促甲状腺激素（TSH）是反映甲状腺功能的首要指标。TSH 是由垂体分泌的一种糖蛋白激素，与位于甲状腺滤泡上皮细胞胞膜上的促甲状腺激素受体结合，促进甲状腺细胞的生长和甲状腺激素的合成和分泌，发挥正常的生理作用。但TSH 的合成与分泌受多种因素的影响，包括下丘脑-垂体-甲状腺(HPT)轴、甲状腺细胞分泌生长因子和胰岛素样生长因子，以及其他垂体激素如生长激素、催乳素等[9-10]，更重要的是采样时间[11]。
本研究发现，不同采血时间样本TSH 值差异有统计学意义(P＜0.01)，呈现上午高，下午低的生物节律。此外，TSH 值也受性别及季节气候不同的影响[12-13]。TSH 值呈现男性低于女性，上午高于下午的变化特征。这可能是，一方面男性的运动量一般强于女性。另一方面，下午气温升高，户外活动明显增多，运动量骤增，为适应机体代谢增强需要，甲状腺激素分泌增多，通过HPT 轴调节机制，反馈抑制垂体分泌TSH，使TSH 水平降低。其次，可能因本地人群的午睡习惯，在睡眠开始后，机体处于安静放松状态，下丘脑分泌TRH 减少引起垂体前叶合成分泌TSH 减少[14]。先前研究表明，超过50%的TSH 分泌的脉冲时间是在晚上8 点至凌晨4 点之间[15]。
在研究周期内，TSH 脉冲变化轮廓明显。单因素方差分析结果强烈支持TSH 具有明显的生物节律性。与研究总体相似，男性与女性TSH 分泌都存在明显的节律性。TSH 的分泌节律男性比女性的延迟1h。这可能因为女性晚上比较早睡眠，而早上又相对起得早有关。虽然，男性与女性TSH 的分泌节律存在时差，但不影响研究总体TSH 的分泌节律性。以往的研究表明，同一个体不同采样时间的血清TSH 值存在显著差异。上半夜血清TSH 值较高，下半夜较低[16]。
血清TSH 值变化的最大影响因素是采样时间，这是由TSH 昼夜节律性决定的[17]。一般而言，健康个体的TSH 水平在晚间02:00 ～04:00 之间达到峰值[18]。这与本研究发现TSH 峰值出现在上午8 时，谷值出现在下午3 时相似，只是研究的时间节点不同而已。睡眠限制后，困倦、疲劳和压力显著增加，对人的心理和生理应激参数产生不良影响，机体处于紧张状态，下丘脑分泌TRH 增加引起垂体前叶合成分泌TSH 相应增多[19]。这与本研究显示下午12:00 ～13:00 TSH 值略为升高，而13:00 ～15:00 TSH 值下降相吻合。可能因一般人群经过上午紧张工作，机体处于困倦、疲劳状态；
而13:00 ～15:00为午睡时间，机体处于放松状态。尤其是，慢波睡眠与TSH 水平的下降相关[20]。再者，睡眠、吸烟、饮食、运动等生活方式与甲状腺功能密切相关，对TSH 值变化产生影响[21]。余弦曲线（图2）显示，TSH 值变化在12 h 内有显著的周期性。通过计算TSH 时间变化率，可以评估其分泌动力学和脉冲的时间点。先前报道，不同采样时间TSH 检测结果变化很大，临床如果没有规范采样时间及评估时间对TSH 值的影响，可能导致误诊或漏诊[22]。因此，学者提出采样时间必须标准化[23]。此外，肥胖患者饮食治疗成功的血清TSH 水平下降，甚至可恢复正常水平[24]，提示禁食对血清TSH检测结果的影响，实验室最好与临床医生协调，规范采样时间。
本研究提示TSH 分泌存在生物节律性，利用TSH 进行临床诊断和疗效监测时应予以充分考虑，提高TSH 的诊断价值，减少误读和误诊。然而，本研究也存在局限性，例如只评估早上5 点至下午4 点TSH 值的变化，这并不代表一个完整的昼夜节律。但是，考虑到患者经常是白天去医院，认为这个纳入采样时间是合理的。此外，没有考虑禁食的影响。因此，我们的初步结论有待于未来进行纵向前瞻性研究。
综上所述， TSH 分泌存在生物节律性。加深对TSH 分泌节律性的认识，为甲状腺疾病的鉴别诊断和治疗监测提供新思路。
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