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刘静,倪牧含,王雷
食道癌是导致癌症相关死亡的第六大常见原因，2017年全球每10万人中有5.90例新发病例和5.48例死亡病例，且中晚期食管癌预后较差，总体5年生存率不足20%[1]。虽然晚期食管癌的生存率较低，但如果早期诊断可有效提高生存率且术后并发症较少[2]。内镜下黏膜剥离术(ESD)大约在20年前被广泛应用于[3]。近年来，ESD的改进使得大的病灶，甚至是整个环周的病灶得以完整切除，并能进行精确的组织学评估。因此，ESD的适应症已经逐渐扩展到包括以前手术治疗的较大病变。在选择合适的治疗方法时，必须考虑患者的病情、转移情况、肿瘤浸润深度、肿瘤大小和肿瘤周长等因素。在这些因素中，肿瘤浸润深度与转移风险和可治愈性密切相关[4]。因此，对于SESCC患者，在选择内镜治疗时，准确评估肿瘤浸润深度至关重要。《食管癌实践指南(2017)》[5]中对于SESCC的ESD适应症是基于病理结果的。然而，临床诊断与病理诊断存在相当大的差异，尤其是临床(c)MM/SM1和病理诊断(p)MM/SM1癌症，因为普通白光内镜下pMM/SM1的诊断准确性相对较差[6-7]。有报道称窄带成像(narrow-band imaging, NBI)可以提高对食管鳞状细胞癌高危患者的食管肿瘤的检测[8-11]。NBI是一种新颖的、非侵入性的光学技术，利用反射光来显示器官表面。NBI可增强食管浅表结构和上皮微血管形态，乳头内毛细血管袢(IPCLs)是鳞状上皮下光滑分支血管垂直升起的微管，可在放大内镜窄带成像(ME-NBI)下观察到[12-15]。IPCL改变在食管病变的评价中起着重要作用可用于鉴别食管肿瘤和非肿瘤性病变,以及食管肿瘤性病变的浸润深度。窄带显像不引起胸部不适，不承担肺吸入染料或过敏反应的风险，提供了对食管安全评估这种方法也可用作一种筛选工具。本研究的目的是通过ME-NBI对IPCL的预判断来评估SESCCs的侵袭深度，结合术后病理结果进一步验证IPCL对食管鳞癌浸润深度的诊断效能，对确定ESD的适应证具有重要意义。
1.1 一般资料
该研究回顾性收集2014年1月至2019年10月于南京鼓楼医院消化内科因浅表食管鳞癌行内镜下切除术患者834例，病变位于食管上段的76例，食管中段541例，食管下段217例；
每位患者在术前常规对SESCCs进行ME-NBI检查，评估IPCL变化，并同术后病理结果进行比较分析，同时研究肿瘤位置及浸润深度等临床病理特征。分化程度为高级别上皮内瘤变的391例；
高分化的156例，中-高分化58例，中分化177例，中-低分化17例，低分化8例，未分类的病理有27例。本研究经南京鼓楼医院机构审查委员会审查批准。
1.2 器械
器械所有患者均使用放大内窥镜H260Z或H290Z(奥林巴斯医疗系统有限公司)。所有检查均由经验丰富的内窥镜医师(EEs)在气管插管麻醉下进行，这些内窥镜医师具有10年以上的内窥镜检查经验。对于具有多重IPCL模式的较大病变，从宏观最差的区域，如高突出、深凹和大结节，分析IPCL的变化评估SESCCs的浸润深度。
1.3 IPCL的分型判断
IPCL的JES分类和侵袭深度A型病变与IENs等良性病变相对应的IPCLs(直径7～10 mm的血管)无明显变化或变化不大(图1)。B型病变与鳞状细胞癌相对应的IPCLs变化明显，分为B1、B2、B3共3个亚型。B1型显示各种直径和形状的扩张和弯曲的血管，并具有完整的环状结构(点、螺旋或废线状的环状血管，直径20～30 mm)，提示EP/LPMSCCs。B2显示无环形成的不规则树枝状分支血管(多层不规则分支无环形成的异常血管)，提示MM/SM1SCCs。B3显示较周围血管明显厚(比B2血管厚≥3倍，即直径>60 mm)，为SM2/3SCCs[16]。
图1 放大胃镜下IPCL的变化 A型血管没有明显变化，没有发现IPCL的变化或轻微变化;B1所有扩张，弯曲，形状不均的环状异常血管;B2难以成环状的异常血管;B3高度扩张的不规则血管
1.4 组织学病理
手术切除的标本用10%的福尔马林，每隔2 mm行垂直切片，再由经验丰富的病理学专家进行病理学检查。定义SM1为：在MM以下的黏膜下层浸润≤200 MM。与IPCL分型比较组织病理学检查以经验丰富的内镜医师(S.O.)对IPCL形态的评估结果作为金标准，并与组织病理学特征进行比较。
1.5 统计分析
采用SPSS 25.0统计软件分析，计量资料中符合正态分布采用均值和标准差描述，组间比较采用单因素方差分析；
计量资料中不符合正态分布采用中位数和四分位数描述，计数资料采用频数和百分比描述，组间比较采用卡方检验。以P<0.05认为差异具有统计学意义。在组织学评估的基础上计算敏感度、特异性、阳性预测值、阴性预测值、漏诊率和误诊率。
2.1 诊断结果
术前采用ME-NBI检查判断浸润深度，考虑可行ESD术，同时术后病理确诊食管鳞状细胞癌患者834例，根据术后病理结果可得出如图(表1)的结果：M1 EP上皮层有74处(8.9%)，M2固有层有577处(69.2%)，M3黏膜肌层有99处(11.9%)，SM1<200 μm有21处(2.5%)，SM2处于200～500 μm有16处(1.9%)，SM3>500 μm有47处(5.6%)。
表1 浸润深度与IPCL的分布特征 (n)
2.2 病变部位同浸润深度的关系
表2表示的是病变部位与浸润程度之间的关系，通过比较可见病变部位同浸润深度之间不存在显著差异(P>0.05)。
表2 浸润部位与IPCL的分布特征 [n(%)]
2.3 IPCL分型与病理诊断结果分析
843例行内镜下治疗的术前IPCL分型与病理诊断对应情况详见表3，NBI下IPCL分型见图1-4。本次入选病例均术前活检明确系鳞状细胞癌或高级别上皮内瘤变患者，B1诊断M1和M2的敏感度、特异性、阳性预测值、阴性预测值、漏诊率、误诊率分布为92.63%、34.97%、83.52%、57.14%、7.37%、65.03%，B2诊断M3和SM1的敏感度、特异性、阳性预测值、阴性预测值、漏诊率、误诊率分布为23.33%、92.44%、34.15%、87.77%、76.67%、7.56%，B3诊断SM2和SM3的敏感度、特异性、阳性预测值、阴性预测值、漏诊率、误诊率分布为17.46%、97.54%、36.67%、93.53%、82.54%、2.46%。
表3 IPCL分型与病理诊断结果分析 (%)
食管鳞状细胞癌浸润食管壁的深度是很重要的，因为淋巴结转移的频率与浸润食管壁的深度成正比。内镜下黏膜下剥离术是一种广泛接受的治疗局限于上皮或固有层黏膜(EP/LPM)的-SESCC的方法，因为在这些病变中很少观察到淋巴结转移[17-18]。然而，淋巴结转移在SESCC中约有10%浸润黏膜或轻度浸润黏膜下层(MM/SM1)，约有40%浸润黏膜下层(SM2/SM3)[19]。因此，MM/SM1和SM2/SM3SCCS通常被认为是手术、放化疗或两者兼用的适应症。乳头内毛细血管袢(IPCLs)是鳞状上皮下光滑分支血管垂直升起的微管，可在放大内镜窄带成像(ME-NBI)下观察到[20-21]。余强等[22]人研究表明ME-NBI下观察到的IPCL的形态变化对食管表浅型病变具有重要的诊断意义。对SESCC侵袭的诊断准确率在上皮癌(EP)/固有层癌(LPM)、黏膜肌层癌(MM)/黏膜下层癌(SM1)和SM2癌之间存在差异。同时ME-NBI模式在诊断过程中通过检查键的切换可以自由转换白光模式，在减少检查次数的同时还节省了医疗费用。
国内关于IPCL的研究多数病理结果来源于内镜下的活检标本，对于浸润深度的判断不够精准；
而本次研究与既往研究不同之处在于，843例标本均为ESD治疗后的完整标本，病理结果更为精确。NBI是根据日本食道协会(JES)[16]分级进行分类的。有严重形态改变的IPCL被定义为B型血管根据JES分类，对应[16]鳞状细胞癌。B型血管分为三类:B1，呈环状异常血管，呈扩张、弯曲、口径变异、形状不均匀;B2，血管异常，无环状形成;B3是高度扩张的不规则血管(不规则血管直径>60 m，约为B2血管的3倍厚)。B1血管被定义为EP/LPM入侵;B2血管，MM/SM1浸润;B3血管，SM2入侵。通过分析843处SESCC我们发现病灶越大其浸润深度则较深，这与田中正木等[23]人的研究结果一致。同时分析食管浅表鳞状细胞癌IPCL分型与病理间关系，我们对所有术前ME-NBI诊断IPCL为B1的患者进行术后病理分型，收集所有证实浸润深度在M1和M2的患者，同术前的诊断进行比较结果ME-NBI的诊断IPCL的敏感度高达92.63%，阳性预测值(PPV)为83.52%。因此，B1型血管的识别对诊断pEP/LPM癌是有用的，有利于诊断SESCC深度可作为内镜下切除的适应症。ME-NBI预测SESCC浸润深度总准确率79.98%(667/834)，当病变局限在m1-m2的准确率是79.98%(667/834)。肿瘤的发生常常伴随着血管的异型增生，但准确量化分型形态不同异型血管有困难，且诊断常常带有一定的主观差异性。根据ME-NBI协同诊断确定肿瘤深度时，我们需要识别IPCL中轻微的形态异常和改变，在较小的病变中可以准确的发现。B2诊断M3和SM1的特异性92.44%，B3诊断SM2和SM3的特异性97.54%，IPCL对病变侵及m3-sm1的诊断效能准确率是82.49%(688/834)，侵及sm2及更深深度的准确率是91.49%(763/834)。然而，有时候在实际较大的病灶中，更难以精准发现每一处的这种不规则性和整个区域改变的小浸润部分[24-25]。因此，随着SESCC面积的增大，漏诊率预计会增加，而IPCL诊为B2和B3的病灶的病变大小明显大于M1 EP和M2固有层的病变；
这与我们此次研究中发现IPCL诊为B2和B3漏诊率偏高相一致。同时此次的漏诊率偏高也与本次研究中对于IPCL诊断为B2和B3的患者未能全部纳入内镜下切除有一定的相关性。因此我们有必要考虑内镜下诊断结果及特征，联合超声内镜或CT等综合评估肿瘤的浸润深度以指导治疗。
综上所述，ME-NBI观察下的IPCL分型对浅表型食管鳞癌的诊治有一定的指导意义。然而，本次研究的所有结果都是在单中心回顾性收集的，我们需要多中心前瞻性研究来证实我们的发现和结论；
另外本研究对于IPCL为B2和B3的样本量偏小，可能会影响相关结果。
